Ошибки в геноме человека - это часть жизни. По мере того, как мы стареем и ДНК реплицируется, в наши гены вкрадываются небольшие ошибки, которые могут накапливаться со временем, создавая "мозаику" клеток с уникальными кодами по всему телу. Некоторые клетки могут даже потерять целые хромосомы.
Одним из примеров этого является состояние, при котором у белых кровяных телец отсутствует Y-хромосома. Это заболевание, называемое mLOY (мозаичная потеря Y-хромосомы), встречается чаще, чем вы думаете, - примерно у 40% мужчин старше 70 лет.
Хотя Y-хромосома долгое время считалась уменьшающейся генетической пустошью, полной ненужных фрагментов ДНК, отсутствие Y-хромосомы может иметь серьезные последствия для здоровья.
В эпидемиологических исследованиях mLOY ассоциировался с более короткой продолжительностью жизни и повышенным риском возрастных заболеваний, таких как рак и болезнь Альцгеймера. Теперь, согласно новому исследованию, имитирующему состояние человека на мышах, это состояние также может быть связано с нарушением сердечной функции.
Некоторое время было неясно, каким образом потеря Y-хромосомы из клеток крови приводит к повреждению органов и заболеваниям в других частях тела, а также повышает риск возрастных заболеваний, особенно сердечно-сосудистых заболеваний и инсульта.
Команда исследователей, возглавляемая исследователем сердечно-сосудистой системы Соичи Сано из Высшей школы медицины Столичного университета Осаки в Японии, исследовала эти вопросы немного глубже и показала, как mLOY вызывает повреждение тканей, которое приводит к сердечной недостаточности у мышей и связано с сердечно-сосудистыми заболеваниями.
В ходе исследования исследователи использовали знаменитый инструмент для редактирования генов CRISPR, чтобы сконструировать мышей без Y-хромосом в белых кровяных клетках, чтобы имитировать эту болезнь.
Мыши с отредактированными генами прожили более короткую жизнь, чем контрольные, и имели повышенное рубцевание сердца, состояние, известное как фиброз сердца, которое приводит к окостенению тканей сердца и связано с сердечной недостаточностью.
"Мы видим, что mLOY [у мышей] вызывает фиброз, который приводит к снижению функции сердца", - говорит генетик и старший автор Ларс Форсберг из Университета Уппсалы.
Чтобы сопоставить эти выводы с эпидемиологическими данными, исследователи затем проанализировали данные британского Биобанка, многолетнего исследования, в ходе которого была собрана генетическая и медицинская информация примерно о полумиллионе обычно стареющих взрослых.
Они обнаружили, что мужчины с mLOY в крови в начале исследования имели повышенный риск смерти от сердечной недостаточности и других видов сердечно-сосудистых заболеваний.
"Это наблюдение согласуется с результатами, полученными на мышиной модели, и предполагает, что mLOY оказывает прямое физиологическое действие и на людей", - говорит Форсберг.
Хроническое воспаление является еще одним предполагаемым виновником многих заболеваний, связанных со старением, включая рак и болезнь Альцгеймера. Итак, как отмечают Форсберг и его коллеги, предстоит проделать еще большую работу, чтобы распутать сложную взаимосвязь между воспалением и фиброзом, а также роль mLOY в обоих случаях.
Возвращаясь к мышиным моделям для последнего "ура", Форсберг и его коллеги также определили возможное лечение для смягчения последствий mLOY. Блокируя сигнальный путь, который был активирован у мышей с иммунными клетками с дефицитом Y-хромосомы, исследователи заметили, что последующие фиброзные изменения были частично обращены вспять.
Но, зная то, что мы делаем сейчас, бросить курить тоже было бы мудрым шагом, поскольку исследования также показывают, что у курящих мужчин вероятность потери Y-хромосомы в клетках крови более чем в три раза выше, чем у некурящих.