Первым из нейролептиков второго поколения (SGA) был клозапин, который был представлен в середине 1970-х годов, за ним последовали рисперидон, оланзапин, зипразидон, кветиапин, амисульприд, сертиндол, луразидон, палиперидон, илоперидон, азенапин и совсем недавно арипипразол.
Общим для нейролептиков (APD) является их антагонизм к дофаминовым рецепторам D2 (D2R), за исключением арипипразола, который действует как частичный агонист, то есть не блокирует рецепторы дофамина , а , напротив , частично их стимулирует .
Было подсчитано, что APD демонстрируют оптимальную эффективность, когда их занятость рецепторов D2R составляет 60–70%, а уровни занятости D2R выше 80% часто вызывают экстрапирамидную симптоматику . Поскольку АPD поддерживают порог занятости D2R на уровне 65–80%, их использование сводит к минимуму риск неврологических нарушений в виде экстрапирамидной смимптоматик ( скованность, неучидчивость , маскообразность лица, тремор , дистонии, поздняя дискинезия ) при достижении оптимальной антипсихотической эффективности.
Недавно сообщалось, что повышенная оккупация D2R некоторыми FGA (такими как галоперидол) является результатом их быстрой скорости ассоциации и высокого потенциала повторного связывания, тогда как более медленная скорость ассоциации и более низкий потенциал повторного связывания антипсихотиками второго поколения (SGA) снижают связывание ( блокаду) рецепторов D2R.
В отличие от исключительно высокоаффинного связывания FGA с D2R, SGA проявляют свое действие, взаимодействуя с более широким спектром рецепторов, включая дофаминовые (D1R, D2R и D4R), серотониновые (5-HT 1 A, 5-HT 2 A, 5-HT 2 C, 5-HT 6 , 5-HT 7 ), гистаминовые (H1R) и мускариновые (M3R) рецепторы.
Помимо снижения оккупации D2R, меньшую чувствительность экстрапирамидной симптоматики к SGA можно объяснить их антагонизмом или обратным агонизмом к серотониновым 5-HT 2 A рецепторам, которые могут усиливать дофаминергическую передачу в нигростриарном пути (препятствуя развитию расстройств моторики) и агонизм 5-НТ 1A в мезокортикальном пути, который способствует высвобождению дофамина в префронтальной коре и гиппокампе .
В целом, переход от исключительно D2R-антагонизма FGA к модифицированным SGA, которые имеют более разнообразный профиль связывания с рецепторами, улучшил негативные симптомы (включая экстрапирамидную симптоматику ) и улучшил переносимость у пациентов, и, следовательно, SGA широко назначают в качестве препаратов первой линии при лечении психоза.
Фактически, пациенты с психозами имеют в три раза более высокий риск ожирения и в два-четыре раза более высокий риск развития сахарного диабета 2 типа (СД2), которые являются распространенной причиной сердечно-сосудистых заболеваний. Несколько факторов связаны с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний в этой популяции, включая более высокий уровень курения , нездоровое питание и снижение физической активности.
Возможность того, что психические заболевания, и особенно , психозы , независимо связаны с развитием метаболического синдрома и сердечно-сосудистых заболеваний, изучалась в нескольких исследованиях, результаты которых показали, что у пациентов с шизофренией, ранее не получавших лекарственные препараты, наблюдается повышенный уровень инсулина в плазме, , повышенный уровень глюкозы натощак , нарушение толерантности к глюкозе и изменения липидного обмена. Европейское исследование первого эпизода шизофрении (EUFEST) показало, что, хотя распространенность метаболического синдрома была сходной между молодыми пациентами с шизофренией, ранее не получавшими антипсихотических препаратов, и нормальной популяцией, ухудшение уровня глюкозы, ведущее к гипергликемии, было отмечено у пациентов, получавших такие антипсихотические препараты, как амисульприд, оланзапин в течение 52 недель. Следует отметить, что связь между арипипразолом (который действует как частичный агонист D2R) и метаболическими побочными эффектами остается неясной, так как некоторые исследования выявили более низкий риск развития сахарного диабета 2 типа у пациентов, получавших арипипразол.