Давно мы с вами не говорили об иммунной системе, так, чтобы глубоко и обстоятельно. Время пришло. И пришло оно опять в связке с ковидом, как бы нам того не хотелось.
Есть важные новые сведения, которые вас напугают, которые будут эксплуатироваться антиваксами направо и налево, именно поэтому, пока не поднялся фонтан из коричневой жидкости, я быстро проясню некоторые важнейшие моменты.
Заранее вас прошу настоятельно, НЕ ВЫРЫВАТЬ из ВРЕМЕННОГО контекста информацию. Есть огромная, колоссальная разница, между тем, принимаете ли вы решения в миру, или когда вокруг все горит. Запомните это и поехали.
У нас всегда была гонка за антителами. Я никогда не понимала, зачем она нужна, но ее упорно раздували все, от мракобесов, до доказательных. Антитела- это наша защита от инфекции, их должно быть много, иначе мы все заболеем. Их же мы и измеряли всеми тестами и пытались угадать, какое же должно быть значение в анализе, чтобы уж наверняка не заболеть. Изредка до меня доносились "умники" с вопросами " а как же клеточный иммунитет?". Вопрос меня раздражал, потому что сам по себе не имеет смысла для обывателя-- это с одной стороны. С другой, для иммунолога, имеет огромный смысл, но обьяснить обывателю в 2 предложениях, что и как с ним обстоит- невозможно, измерить его в рутине тоже невозможно, а потому что говорить попусту.
Так вот первое, что мы напомним себе: АНТИТЕЛА– это всегда борьба с вирусом, который еще НЕ вошел в клетку. То есть антитела буквально распознает на поверхности вируса какой-то фрагмент, к которому это самое антитело специфично, например спайк белок, прикрепляется к нему, и мешает вирусу вставить ключ в ворота клетки, чтобы зайти в нее. Далее приходят макрофаги и всю эту конструкцию сжирают (вирус с облепленными антителами), занавес, все счастливы. Если вирус хочет все-таки проникнуть в клетку, ему нужно обойти антитела. Для этого он использует разные механизмы: например, точечные мутации в спайк белке (в своем ключике для ворот клетки), чтобы антитело уже не распознало спайк белок, но спайк белок еще был бы способен соединиться с рецептором на клетке и впустить вирус внутрь. Как вы понимаете, задача это непростая, но у вируса получается.
Антитела распознают конструкции большие, объемные, пространственные даже. В-лимфоциту (у которого рецептором на поверхности служит само антитело) не нужна клетка сваха для знакомства с антигеном, они сами изначально распознают антиген к которому специфичны (по случайности, у нас изначально множество В-лимфоцитов новобранцев с широкой палитрой специфичности) и только потом для производства качественных антител узкой специыичности, они принимают помощь от Т-лимфоцитов помощников CD4+.
С Т-лимфоцитами все сложнее и проще. Они сами не способны, будучи новобранцами, распознать антиген. Они его распознают ТОЛЬКО нацепленный на крючок MHC на клетке свахе (дендритной клетке). Также они не способны распознавать большие фрагменты, только очень очень маленькие, длинною в 5-10 аминокислот. То есть сначала клетка сваха должна сожрать вирус(условно), переварить его, вычленить маленький фрагмент какого то вирусного белка, нацепить его на вилы MHC и потрясти перед мордой Т-лимфоцита. И вот тогда он видит антиген и соединяется с вилами клетки свахи, получается сэндвич из 2 клеток, только вместо ветчины у нас в начинке антиген от вируса. Т-лимфоцит активируется и начинает клонироваться, весь такой специфичный антигену- махонькой последовательности аминокислот одного какого-то вирусного белка.
Есть 2 типа Т лимфоцитов, Помощники, CD4 и убийцы СD8. Помощники руководят процессом, в том числе- помогают В-лимфоцитам производить антитела, без их помощи В-лимфоцитам, антител не будет качественных, не будет и памяти В-лимфоцитов на инфекцию. То есть если у вас есть антитела IgG после болезни/вакцинации– будьте уверены, клеточный иммунитет Т-лимфоцитов помощников был активирован. Также помощники активируют кучу других клеток и у них много разных значимых функций.
С помощниками понятно, теперь убийцы. Именно Т-лимфоциты убийцы уничтожают КЛЕТКИ, зараженные вирусом, предварительно получив инструкции от клетки свахи. То есть они полезны тогда, когда "все уже случилось". Они не участвуют в предотвращении инфекции, как антитела, что натурально крепятся к вирусу и мешают его контакту с дверным замком на клетке. Т-лимфоциты СD8 убийцы вступают в разгар веселья. Зараженная клетка на поверхности на крючке MHC выставляет тот самый пептид из 5-10 аминокислот, как сигнал бедствия. Т-убийца его распознает и дырявит зараженную клетку, она далее самоубивается.
Что мы имеем? Т-лимфоцит фактически не зависит от вируса. Он "путешествует", видит зараженную клетку с "маячком"- убивает ее и дальше пошел.
Антитела же зависят от вируса, чтобы иметь свою эффективность. Они должны распознать фрагмент белка на вирусе, условно, предотвратив крепление к клетке. Если фрагмент меняется достаточно сильно-- антитело не распознает, или распознает, но не прикрепится как нужно (конформация белка изменится на градус, условно) и все, пиши пропало.
Есть другие тонкости в этом процессе, из суммы которых вытекает, что чисто по механике процесса, векторные вакцины наиболее сильно простимулируют и то и другое звено, и Т и В. Просто в силу того, что форма вакцины наиболее приближена к естественным условиям, есть вирус, есть иммунный ответ на него.
В идеале, нужна аттенуированная вакцина, содержащая полный вирион, чтобы эффективно простимулировать оба звена. Аттенуированный вирус, как вакцина, дает возможность не быть фиксированным на спайке для Т и В, чтобы у Т и у В лимфоцитов был широкий репертуар, специфичный вирусу. И если репертуар нейтрализующих В-лимфоцитов, что ограничен зоной вируса, где ключ-замок, то есть белком "Спайк", не изменится существенно (он более "вызреет", но нейтрализующие антитела (что предотвращают заражение) будут все к тому же спайку), то Т-убийц--капитально в лучшую сторону, ибо он будет не ограничен "спайком". Как только вирус (даже новый мутант) заражает клетку, клетка выставляет маленькие фрагменты вируса на крючке, и специфичные Т-клетки набрасываются на нее. Этот ответ Т-клеток является критическим для ограничения действия вируса внутри организма и блокирования тяжелой болезни у большинства людей.
Кстати почему наиболее уязвимая группа- пожилые люди? не только из-за коморбидности (хронич заболеваний), но и из-за очень малого количества Наивных, неспециализированных Т-лимфоцитов. Да да, тимуса фактически нет, новых, новобранцев– нет/мало. Ограничивать инфекцию некому. Тут вакцинация огромное подспорье, не тратить зря т клетки.
Тут начинаются другие сложности, эти вакцины имеют потенциально больше побочных реакций, хуже переносятся, их намного сложнее производить, дольше исследовать, нельзя многим группам иммунодефицитным, а их нужно защищать в первую очередь в условиях пандемии, и тд и тп. Поэтому мРНК и векторная-- прекрасная альтернатива на острое время, когда нужно решение прям сейчас.
Помните, мы часто говорили, что если вы вакцинированы и переболели– у вас самый сильный иммунитет, и исследования нам показывали тоже самое. Болезнь расширяла палитру специфичных Т-лимфоцитов, тк в распоряжении иммунной системы теперь был не только спайк, но вся вирусная частица. При этом антитела вызревали, становились более специфичными.
Но вирус мутирует..
и именно те части, с помощью которых иммунная система его "ловит", а это прежде всего спайк. И уже вакцины на 1 варианте из начала пандемии, стали защищать хуже от новых штаммов. Вирус, хоть и стал менее "разрушительным" для мед системы стран, успешно мутировал, чтобы беспрепятственно заражать все больше и быстрее, при этом "не убивая" хозяина, просто помучив его, и пойдя на следующего. Предыдущие вакцинация и даже болезнь совершенно не препятствовали Омикрону, как показывают последние исследования
Мы приплыли к Омикрону BA.5, когда регуляторный орган США (а там у нас мировой научный центр) поняли, что нужно менять подход к бустерам/ревакцинациям, и бесполезно ревакцинировать тем же спайком, что 2 года назад. Решили они ревакцинировать омикроном.. или не решили?
И тут мы с вами подходим к прекрасной статье, объясняющей, что происходит. На повестке Иммунный импринтинг.
Явление сложное. Оно вне ковид– предмет вечных дебатов (хотя бы по поводу гриппа), ну а тут тем более.
Мы ожидали, что Когда люди, переболевшие или вакцинированные или "прошедшие огонь и воду", т.е. и вакцинированные и переболевшие, гибридные, встретятся с очередным Омикроном, они будут защищены больше, чем они есть. Да, предыдущие отношения иммунной системы с ковид защищают от реанимации, но плохо работают против легких и форм средней тяжести, и совсем уж не препятствуют распространению Омикрона. Иммунная система, встречаясь с Омикроном, тут же будит память, что сформирована предыдущим заражением или вакцинацией, и и дает залп защиты "старой формации", тогда как вирус мутировал уже слишком сильно, чтобы "старая формация" сработала также эффективно, как раньше. Новый иммунный ответ в этот момент иммунная система не запускает или запускает на низких оборотах, она ведь включила свой предыдущий опыт, проторенную дорожку.
Это и называют иммунным импринтингом.
И этот феномен предполагается за ковидом. Что это значит для нас? мы опаздываем. Все просто, биомед не успевает за мутациями вируса, чтобы иммунизировать нужную по объему прослойку, в виду того, что передача не прерывается, а только снижается вакцинацией. Тут встает большой вопрос назальной формы, как предохраняющей именно ворота инфекции-слизистые.
Встает большой вопрос, какие же штаммы в новый бустер класть?
Научный интернет кипит от статьи в Science, которая показала, что бустер/ревакцинация на омикроне нормально поднимает защиту против "старых" вариантов вируса, но дает слабый иммунитет к Самому Омикрону. Как бы выходит иллюстрация импринтинга.. или нет?
В этой работе ученые сравнили, как иммунная защита после 3 доз вакцинации у не болевших ранее, или болевших одним из прошлых вариантов вируса (до омикрона) нейтрализует и прошлые штаммы и омикрон. Увидели, что те, кто был инфицирован во время родоначальной волны Ухань Ху-1, показали значительно сниженный титр антител к RBD-спайка против B.1.351 (Бета), P.1 (Гамма) и B.1.1.529 (Омикрон) по сравнению с неинфицированными (но привитыми трижды). Гибридные иммунные группы, которые ранее перенесли инфекцию Wuhan Hu-1 и B.1.1.7 (Альфа), показали более мощные ответы нейтрализующих антител против Wuhan Hu-1, B.1.1.7 (Альфа) и B.1.617.2 (Дельта), однако против омикрон реакции были значимо снижены.
Далее ученые посмотрели трижды вакцинированных через 14 недель после третьей дозы, которые перенесли прорывную инфекцию во время волны омикрона (переболели омикроном). Их сравнили с ранее неифицированными и теми, кто переболел в первую волну первым вариантом вируса. Заражение омикроном вызвало мощный перекрестный иммунитет антител против всех вариантов вируса, но в меньшей степени против самого Омикрона.
Инфицирование омикроном может усилить связывание и ответ nAb против себя и других вариантов вируса у трижды вакцинированных ранее неинфицированных людей, но не тогда, когда люди помимо вакцинации были больны уханьским вариантом в прошлом. А частота В-лимфоцитов памяти против белков S1 и RBD Wuhan Hu-1, B.1.617.2 (Delta) и B.1.1.529 (Omicron) увеличилась у вакцинированных трижды, не болевших ранее, но не у тех, кто был болен ранее уханьским штаммом.
Можно было бы положиться на Т лимфоциты, но..
Через 14 недель после третьей дозы у трижды вакцинированных, ранее не болевших, не было выявлено перекрестной реакции Т-клеточного иммунитета против белка S1 от Омикрона, но нормально все работало для предыдущих вариантов. Т-клеточный ответ против белка S1 Омикрона после перенесенного Омикрона ранее неболевших пациентов (то есть трижды привиты и заболели омикроном) был значительно снижен по сравнению с ответом на уханьский S1 и S1 от дельты.
И что самое важное Т-лимфоциты ни одного из исследованных пациентов в этой работе, переболевшие во время первой волны, и далее вакцинированные,– не ответили на белок S1 от Омикрона. Это говорит о том, что в данном контексте инфекция Омикроном не смогла усилить Т-клеточный иммунитет против самого Омикрона; иммунный импринтинг от предшествующей инфекции уханьским штаммом привел к отсутствию Т-клеточного ответа против белка S1 Омикрона.
В работе много различных состояний рассматривается, но
Основной печальный вывод из работы:
люди, первоначально инфицированные Wuhan Hu-1 в первой волне и затем повторно инфицированные во время волны B.1.1.529 (Омикрон), не усиливают Т-клеточный иммунитет против Omicron на уровне распознавания нейтрализующих антител и Т-лимфоцитов.
Еще важная деталь к портрету, частично отвечающая на вопрос выше: через 16-18 недель после заражения первым уханьским вариантом или вариантом альфа, у НЕ вакцинированных не было обнаружено перекрестно-реактивных S1 RBD-связывающих антител против Омикрона. А у тех, кто получил хоть одну дозу вакцины, помимо инфекции-- были.
Но что еще удивительнее, Есть разница, чем болел, китайским вариантом или последующей альфой или дельтой или бетой. Все подобные анамнезы пациентов показывают разную картину по перекрестному иммунному ответу на омикрон, но он во всех случаях уступает нашим ожиданиям.
Что нам показывает, что люди, инфицированные в первую волну, имеют такие настройки в иммунном ответе, которые мешают человеку развить полноценный иммунный ответ при заражении нынешним омикроном.
Устанавливается некая иерархия перекрестного иммунного ответа на варианты вируса. При этом те, кто получили 3 дозы вакцины в лучшем положении, чем те, кто НЕ привит. парадокс, но факт.
При этом все же эффективность трех доз вакцинации против симптоматического заболевания (омикрон) сохраняется в диапазоне 50-70%.
Мы знаем, что мутации Омикрона нарушают распознавание перекрестно-реактивных антител, удивительно то, что это так сильно усугубляется дифференциальным импринтингом у тех, кто ранее был инфицирован либо Wuhan Hu-1, либо Альфой. Иммунная система работает по заранее выученному шаблону предыдущих инфекций и не думает учиться новому. Авторы нам пишут вполне логично, что да, гибридный иммунитет на предыдущие штаммы нам отчетливо показывал, что иммунный ответ отличный, а вот с омикроном вышло наоборот. И сочетание вакцинации и инфекции прошлым вариантом, за которым последовала инфекция омикроном, вводит новое понятие:
гибридный иммунный демпинг/ослабление.
А теперь самое интересное:
на май 21 года примерно 67% пациентов в 149 странах мира были больны альфой. То есть они заранее в невыгодном положении на сегодняшний день и с омикроном в частности.
У нас очень много вариантов сегодня, различных сочетаний, чем болели и сколько, и чем привиты и сколько, на картинке прекрасно это показано, вся палитра возможных вариантов на примере Англии:
И соответственно ставит огромный вопрос, ЧТО добавлять в бустеры, чтобы оно заработало и в каких странах что добавлять. Уже сейчас понятно, что нужны исследования по кластерам стран, в зависимости где какая популяция иммунна к какому штамму и какими вакцинами вакцинирована и какой процент (реальный, а не виртуальный), чтобы определить бустерную тактику.
Это понятие импринтинга очень новое (несмотря на то, что люди, не имеющие отношение к науке и к медицине кричат об этом периодически), и механизм нам не ясен (мы такое наблюдали у денге и частично у гриппа), следует уяснить, что причина тут комплексная и не завязана на вакцинах как таковых. Естественная инфекция играет не меньшую роль. И теперь вместо истерик, нам нужно подождать решения ученых и их дальнейших исследований.
И да, мы опаздываем, не поспеваем за вирусом. Это наверное НЕ критично для молодых и среднего возраста, но это критично для пожилых и для тех, кто болен хроническими заболеваниями и имеет факторы риска. Именно им в первую очередь нужен бустер, который бы защитил от тяжелого течения.
Тут стоит отметить, что период между вакцинациями/инфекциями играет вероятнее всего большую роль. Чем больше разрыв между ревакцинациями/инфекциями-- тем меньше будет влияние импринтинга. иммунная система тоже забывает, даже несмотря на память. Потому ревакцинации раз в 3-6 месяцев как было совершенной утопией, так только и подтвердилось. Думаю в итоге мы придем к году и после вакцинации и после перенесенной инфекции.
В работе, что процитирована выше, есть ряд темных пятен. Например, сделать исследования других белков вируса, НЕ спайка. Ибо Т лимфоциты работают куда шире, чем В-лимфоциты. И эта фиксация в исследованиях на спайке может нам дорого стоить по итогу, просто упустим важное. Также очень интересно посмотреть на результаты тех, кто не болел и не был вакцинирован в сравнении со всеми другими вариантами. Также интересно посмотреть все вот это, что выше, на другой когорте из другой страны (тут Великобритания)….
это будет предметом дальнейших исследований. А пока…
Так что там с бустерами? на сегодня, имхо, единственный вариант, это залить в бустер 2-3 разных варианта спайка, омикрон+бета, например, и сделать вакцину НАЗАЛЬНОЙ.
а еще очень интересно посмотреть, есть ли такой феномен с векторными вакцинами, в частности с нашим спутником (из 2 разных векторов), что-то мне подсказывает, картина будет несколько другой.
еще раз: ЧТО ДЕЛАТЬ? по мне- ждать назальной формы вакцины, любого состава, ибо там будет немного другой иммунитет, с другими участниками.