Иммунотерапия резко изменила качество жизни и выживаемость некоторых пациентов. Несмотря на быстрый прогресс, достигнутый за последнее десятилетие, эта область остается в «фазе экспоненциального роста»( т.е чем больше данных исследований накапливается тем быстрее идет прогресс, с каждым годом все быстрее и быстрее прогресс) с активацией фундаментальных и трансляционных исследований, которые, вероятно, оправдают наши надежды и помогут нам справиться с опасностями иммунотерапии.
Реальные примеры иммунотерапии онкологических больных в основном ограничиваются длительной без рецидивной выживаемостью у некоторых пациентов с В-клеточными злокачественными новообразованиями, которые получили однократную инфузию CAR Т-клеток, направленных против CD19 , однако, биологические и клинические корреляты даже этой небольшой группы пациентов остаются, к сожалению, непрозрачными. За исключением высокой цели борьбы с раком , иммунотерапия может предоставить и действительно предоставляет дополнительное оружие в терапевтическом арсенале для пациентов, чье заболевание не отвечает на более «традиционные» меры, потому что профили токсичности и уязвимости часто не совпадают с профилями химиотерапии, облучения, хирургии, трансплантации или иммунодепрессантов. Например, противоопухолевые моноклональные антитела исключительно специфичны и, как правило, хорошо переносятся (хотя и обладают ограниченной эффективностью при монотерапии), что позволяет использовать их в плодотворных комбинациях с химиотерапией.
Валидация и опыт использования технологии mAb проложили путь к биспецифическим антителам, взаимодействующим с Т-клетками (или другими эффекторными клетками), которые проявляют несколько более высокую моноактивность к использованию mAb для блокирования или активации иммунных цепей, таких как ось PD/PD-L1
Опасности иммунотерапии выходят за рамки хорошо описанных и все более хорошо понимаемых побочных эффектов. (!)
Крайне важно понимать механизмы реакции, а также неудачи, чтобы избежать расхода времени и денег, на исследования которые плохо продуманы или не имеют терапевтического обоснования. Например, экспрессия PD-L1 является частым механизмом уклонения от иммунного ответа, а блокирующие антитела могут усиливать противоопухолевый иммунитет при некоторых солидных раковых заболеваниях. Однако, за исключением HL, эта ось еще не была плодотворно нацелена на гематологические злокачественные новообразования. Следует пересмотреть старые догмы: первоначальный энтузиазм по поводу терапевтического введения цитокинов (например, IL-2 у пациентов с меланомой) был ослаблен отрицательными клиническими результатами в гематологии, но теперь мы понимаем, что IL-2 может также стимулировать контррегуляторные и иммуносупрессивные клетки.
Моноклональные антитела
Иммунотерапия на основе антител является одной из наиболее успешных и проверенных стратегий лечения рака. Механизм действия заключается в прямом уничтожении клеток (например, индукция апоптоза), мимикрии основных биологических функций (рекрутирование Fc-несущих эффекторных клеток, действующих посредством антителозависимой клеточной цитотоксичности [ADCC]; антителозависимого клеточного фагоцитоза [ADCP ]; или активация комплементзависимой цитотоксичности [CDC]) или иммуномодуляция Т-клеток посредством блокады или активации ингибирующих или активирующих иммунных рецепторов. Однако, моноклональные антитела обычно проявляют ограниченную эффективность в качестве отдельных агентов. Например, частота ответа при впервые диагностированной диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфоме (DLBCL) на ритуксимаб составляет до 37%, на стандартную базовую химиотерапию циклофосфамидом, гидрохлоридом доксорубицина (гидроксидаунорубицин), винкристина сульфатом (онковин) и преднизоном ( 4). CHOP) составляет 69%, а для ритуксимаба в сочетании с CHOP — 83%.
Интересно, что добавление химиотерапии может также улучшить противоопухолевый ответ блокады иммунных контрольных точек, несмотря на пагубное влияние химиотерапии на иммунную систему (лимфопению).
Блокада или активация иммунных контрольных точек
Активация Т-клеток — это строго контролируемый процесс, зависящий от сигналов, поступающих от комплекса рецепторов Т-клеток (TCR) и его взаимодействия с регуляторными белками. Динамическое взаимодействие с ингибирующими и стимулирующими белками модулирует степень активации Т-клеток, обеспечивая толерантность к собственным антигенам (ингибирующее действие), инициируя при этом адаптивный иммунный ответ на чужеродные антигены (стимулирующее действие).
Иммунные контрольные точки являются важными ингибирующими стимулами, которые обычно поддерживают иммунный ответ в желаемом физиологическом диапазоне за счет временного подавления функции Т-клеток.
Злокачественные клетки часто используют этот защитный механизм и уклоняются от иммунной системы хозяина, экспрессируя лиганды путей иммунных контрольных точек, таких как пути CTLA-4 и PD-1. Блокада рецепторов или лигандов, участвующих в этих ингибирующих механизмах, может в некоторых случаях обратить вспять опосредованное опухолью подавление функции Т-клеток и усилить эффективный противоопухолевый иммунный ответ в фазе примирования (CTLA-4) или тканевого эффектора (PD-1).
Усиление иммунных клеток
Активность иммунных клеток может быть увеличена путем увеличения количества клеток (стимулирование пролиферации ex vivo с последующим адаптивным переносом, введение гомеостатических или активирующих цитокинов) или наделением их новыми функциями или антигенной специфичностью. Стимуляцию и размножение ex vivo с использованием активирующих гранул и цитокинов применяли к эффекторным Т-клеткам, Treg-клеткам и натуральным клеткам-киллерам (NK) , тогда как эффекторные Т-клетки также стимулировали ex vivo антигенпрезентирующими клетками (APC) (несущие опухолеассоциированные или вирусные антигены). Для лечения резистентного к лекарственным препаратам рака, вызванного вирусом, а также вирусных инфекций у пациентов, перенесших HSCT, in vitro сенсибилизация вирус-специфических Т-клеток вирус-инфицированными APC или АPC, нагруженными инфицированными клеточными лизатами или синтетическими пептидами, представляет собой эффективную терапевтическую альтернативу. Эффективность аутологичной или аллогенной Т-клеточной терапии, специфичной к вирусу Эпштейна-Барр, цитомегаловирусу или вирусу папилломы человека, в настоящее время изучается в клинических испытаниях.
Цитокины также можно вводить непосредственно in vivo либо для стимуляции противоопухолевого действия, либо для активации Treg-клеток. Однако активность цитокинов обычно неразборчива. Первоначально IL-2 был разработан для стимуляции эффекторных лимфоцитов, но теперь известно, что он еще более сильно стимулирует Treg-клетки.
Интересные новые разработки, которые уже должны были проникнуть в область гематологических злокачественных новообразований, включают синтетические пары цитокин/цитокиновый рецептор, специфичность которых может быть адаптирована к желаемым клеточным популяциям. Например, Т-клетки, сконструированные для экспрессии синтетических IL-2 и IL-2R, которые взаимодействуют друг с другом, но не с эндогенными IL-2 или IL-2R, избирательно размножаются и вызывают противоопухолевый ответ в доклинических моделях меланомы.
Онколитический вирус
Онколитические вирусы (ОV) способны специфически инфицировать опухолевые клетки и индуцировать ICD, что может привести к мощному и длительному противоопухолевому ответу.
В 2015 году FDA одобрило первую терапию OV - талимоген лагерпарепвек, для лечения нерезектабельной метастатической меланомы.
Talimogene laherparepvec представляет собой модифицированный вирус простого герпеса-1, который был генетически модифицирован для экспрессии гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (GM-CSF), сочетающего опосредованную вирусом цитотоксичность с иммунной стимуляцией.
Однако гематологические злокачественные новообразования по-прежнему представляют собой терапевтическую проблему для терапии OV, учитывая иммунный ответ на вирусные инфекции.
Внутрисосудистое введение OV представляет риск чрезмерной иммунной активации с CRS, синдромом системного воспалительного ответа и полиорганной недостаточностью.
Вакцины
В терапевтических условиях иммунный ответ, стимулированный вакциной, сталкивается с проблемой высокой опухолевой нагрузки с установленными иммунорегуляторными путями для ослабления естественного иммунного ответа. Таким образом, усовершенствованные вакцинные технологии включают костимулирующие компоненты, такие как адъюванты, цитокины или другие агенты, которые повышают эффективность противораковых вакцин. Доставка антигена без соответствующего костимулятора может привести к игнорированию Т-клеток, анергии Т-клеток или даже делеции Т-клеток. Кроме того, комбинации с ICI и другими новыми препаратами, устраняющими иммуносупрессию, показывают многообещающие результаты в доклинических исследованиях. Однако этот успех еще не привел к клиническим преимуществам.
Хотя ранние клинические испытания показывают осуществимость и переносимость противораковых вакцин в сочетании с ICI, иммунологический эффект является лишь незначительным и не приводит к значительному улучшению общей выживаемости по сравнению с монотерапией ICI. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы выяснить, имеет ли эта комбинированная терапия синергетический эффект и может ли она улучшить результаты лечения пациентов.
В отличие от терапевтических вакцин, профилактические вакцины более эффективны, и несколько вакцин были одобрены для предотвращения заражения вирусом гепатита В и вирусом папилломы человека, которые связаны с раком печени и шейки матки. Нет данных о вакцинах для предотвращения вирусных гематологических злокачественных новообразований.
Стратегии вакцинации также эффективны в качестве аллерген-специфической иммунотерапии. Введение аллергенов на основе белков/пептидов в повторных и часто возрастающих дозах предотвращает прогрессирование заболевания или, в некоторых случаях, обеспечивает лечебную терапию у лиц с аллергическим ринитом или астмой. Неизвестны какие-либо работы по использованию толерогенных вакцин при аутоиммунных гематологических заболеваниях.