27/06/2022 - 20:28
Примерно в 500 г. до н.э., еще до концептуализации клинических испытаний и научных знаний, Гиппократ писал о потенциале коры и листьев ивы в лечении боли и лихорадки. После этого поколения ученых, химиков и энтузиастов науки активно работали над созданием этих «чудо-лекарств».
С открытием механизма действия аспирина Джоном Вейном (Нобелевская премия 1982 г.) понимание NSAID с годами расширилось, тем самым расширив возможности разработки новых противовоспалительных терапевтических средств. Благодаря анальгетическому, жаропонижающему и противовоспалительному действию эти препараты широко используются для лечения боли, лихорадки и воспаления при ревматических заболеваниях, остеоартрите и дисменорее. Они также используются в спортивной медицине и популярны среди спортсменов и солдат
Ацетилсалициловая кислота
С момента выделения салициклата из коры ивы примерно в 1830-х годах и открытия аспирина (ацетилсалициката) Феликсом Хоффманом из компании Bayer в Германии в 1897 году нестероидные противовоспалительные препараты (NSAID) очень популярны в фармацевтической промышленности.
В настоящее время нестероидные противоспалительные препараты являются одними из самых популярных безрецептурных препаратов во всем мире, составляя 5% всех назначаемых лекарств. Салицилаты были первыми идентифицированными NSAID после экстракции салициловой кислоты из коры ивы. На самом деле они являются производными 2-гидроксибензойной кислоты (салициловой кислоты). Первоначально салициловая кислота использовалась в медицине в виде натриевой соли; позже это соединение было терапевтически заменено ацетилированным производным ацетилсалициловой кислотой (АSA) или аспирином. Терапевтическая польза повышалась за счет этерификации фенольной гидроксильной группы, как в аспирине, или замещения гидрофобной/липофильной группы в С-5, как в дифлунизале.
Производные арила или гетероарила уксусной кислоты
После салицилатов важным классом NSAID являются производные арила или гетероарила уксусной кислоты. Ибупрофен, фенопрофен, напроксен и оксапрозин являются некоторыми структурными производными арил- или гетероарилуксусной кислоты, которые входят в состав некоторых из наиболее популярных NSAID.
Производные индола или индеуксусной кислоты
Следующей категорией NSAID является индол или инденуксусная кислота, в которую входят популярные обезболивающие средства, включая индометацин и сулиндак.
Антранилаты
Двигаясь дальше, антранилаты представляют собой еще один класс NSAID, которые представляют собой N-арилзамещенные производные антраниловой кислоты. Диклофенак - производное 2-арилуксусной кислоты, является наиболее широко используемым антранилатным NSAID, присутствующим в различных составах, включая обезболивающие таблетки, инъекции, мази для местного применения и быстродействующие спреи. Мефенамовая кислота и меклофенамовая кислота также являются производными антраниловой кислоты. Наконец, оксикамы.
NSAID включают в себя большой класс препаратов с чрезвычайно разнообразными структурными и функциональными свойствами. В основном это слабые органические кислоты (состоящие из кислотной части вместе с ароматической функциональной группой). С точки зрения функционального разнообразия, изоформ-специфическая селективность ингибирования PGHS составляет основу дифференциации; в то время как третья классификация учитывает биодоступность NSAID в сыворотке с учетом фармакокинетических аспектов действия NSAID в системном контексте.
Химическая классификация нестроидных противоспалительных препаратов
Традиционно NSAID классифицируют на основе их химических характеристик, при этом большинство популярных NSAID классифицируются как основные производные салициловой кислоты, уксусной кислоты, эноловой кислоты, антраниловой кислоты или пропионовой кислоты. На основании их химической структуры NSAID можно разделить на салицилаты, производные арила и гетероарилуксусной кислоты, производные индол/инденуксусной кислоты, антранилаты и оксикамы (еноловые кислоты).
Классификация на основе ингибирования ферментов циклооксигеназы / простагландин-эндопероксидсинтазы (PGHS)
В дополнение к структурной классификации NSAID также были классифицированы на основе их ингибиторной активности, специфичной для PGHS, а также периода полураспада в сыворотке. Биоконверсия арахидоновой кислоты (АA) в воспалительные простаноиды (простагландины и простациклин) опосредована ферментами PGHS; в основном PGHS-1 и PGHS-2, которые ингибируются NSAID. Эффективность NSAID в ингибировании PGHS-1 и PGHS-2 часто сравнивают на основе их значений IC 50 (концентрация NSAID, которая ингибирует 50% активности фермента) в системе анализа in vitro .
Из всех систем анализа, которые были задокументированы, анализ цельной крови человека является наиболее широко распространенным. Здесь стоит отметить, что почти все NSAID в различной степени ингибируют обе изоформы PGHS в их терапевтических дозах. Таким образом, на основе селективности PGHS определяется коэффициент ингибирования, который позволяет классифицировать NSAID. Ингибирующее отношение основано на PGHS-1 IC 50 / PGHS-2 IC 50 Если отношение равно 1, то оба фермента PGHS в равной степени ингибируются рассматриваемым NSAID, если соотношение меньше 1, это означает, что рассматриваемый NSAID менее селективен в отношении PGHS-2 по сравнению с PGHS-1, а в случае соотношения больше 1, NSAID преимущественно селективен в отношении PGHS-2. Предполагается, что побочные эффекты NSAID (например, желудочно-кишечная токсичность) связаны с ингибированием PGHS-1, в то время как терапевтический эффект (противовоспалительный) коррелирует с эффектом PGHS-2, и часто для терапевтической значимости необходим высокий уровень подавления PG. ; однако эта упрощенная точка зрения недавно была подвергнута сомнению. Как правило, NSAID терапевтически применяют в дозах, вызывающих более чем 50-процентное снижение продукции PG.
В этом контексте было бы важно проверить, в какой степени PGHS-1 ингибируется при той же концентрации NSAID, которая требуется для ингибирования 80% активности PGHS-2. Однако в случае диклофенака концентрация, которая ингибирует 80% активности PGHS-2, может одновременно ингибировать почти 70% активности PGHS-1. Так, терапевтическая доза (80% ингибирование PGHS-2) может даже привести к токсичности (70% ингибирование PGHS-1). Следовательно, в этом сценарии, когда относительная селективность варьируется в узком диапазоне, следует учитывать другие переменные, включая потребляемую дозу и период полувыведения из плазмы. Например, пироксикам, который имеет длительный период полувыведения из плазмы и коррелирует с желудочно-кишечной токсичностью in vivo., не показал заметной селективности в отношении PGHS-1 в анализе in vitro. Итак, ясно, что относительная активность NSAID зависит от их дозы, концентрации, периода полувыведения из плазмы. Таким образом, значение IC 80 представляется клинически более значимым при сравнении ингибирующей активности NSAID в отношении PGHS-1 и PGHS-2. Теперь, на основании способности ингибировать изоформы PGHS, NSAID можно разделить на четыре основные категории : (i) неселективные, полные ингибиторы как PGHS-1, так и PGHS-2 (ii) полные ингибиторы PGHS-1 и PGHS-2, хотя с особым предпочтением PGHS-2 (iii) сильные ингибиторы PGHS- 2, хотя и со слабым ингибирующим действием в отношении PGHS-1 (iv) слабые ингибиторы как PGHS-1, так и PGHS-2. Однако с точки зрения кинетики взаимодействия NSAID с обеими изоформами PGHS также можно использовать для их классификации, которая выглядит следующим образом: свободно обратимое взаимодействие (ибупрофен), медленно обратимое взаимодействие (индометацин, диклофенак, целекоксиб) и необратимое взаимодействие (аспирин
Таким образом , классификация также была изменена на основе их селективности в отношении ингибирования ферментов циклооксигеназы / простагландин-эндопероксидсинтазы (PGHS), которые являются основными мишенями этих препаратов. Кроме того, была разработана система классификации для NSAID на основе их периода полувыведения. Тем не менее, несмотря на межклассовое разнообразие, их функции относительно схожи. NSAID в основном используются для лечения пациентов, страдающих от боли и воспалительных состояний, таких как хроническая боль, остеоартрит, ревматоидный артрит. Более того, установлено превосходство типичных NSAID (с мощным противовоспалительным действием) над ацетаминофеном (атипичные NSAID, лишенные какого-либо противовоспалительного действия, но обладающие слабым, неспецифическим циклооксигеназным/простагландин - эндопероксидазы ингибирующим и жаропонижающим действием). Слепые рандомизированные контролируемые исследования продемонстрировали эффективность NSAID по сравнению с ацетаминофеном. Некоторые проблемы с опиоидной зависимостью фактически начинаются с терапевтического использования обезболивающих на основе опиоидов. Таким образом, опиоиды гораздо опаснее NSAID из-за того, что последние не вызывают привыкания, Что касается других эффектов, недавнее исследование экспериментальной болезни Альцгеймера (AD), вызванной бета-амилоидами, у мышей показало, что мефенамовая кислота - фенаматный NSAID, используемый для облегчения менструальной боли, может обеспечивать защиту, подавляя нейровоспаление и потерю памяти. Однако случаи когнитивных нарушений у лиц, принимающих аспирин, и риск развития деменции у пожилых людей также предупреждают о проблемах безопасности и возможных нейротоксических эффектах NSAID у пациентов с AD. Примечательно, что защитная роль NSAID в значительной степени выявлена при лечении пациентов с различными видами рака . Кроме того, существуют некоторые предположения относительно использования NSAID против коронавируса.
Классификация на основе периода полувыведения
NSAID также можно разделить на короткодействующие (период полувыведения менее 6 часов), такие как аспирин, диклофенак и ибупрофен, и пролонгированные (период полувыведения примерно более 10 часов), такие как напроксен, целекоксиб. Препараты с коротким периодом полувыведения, такие как ибупрофен, проявляют быстрое начало действия и поэтому подходят для лечения острой боли. В то время как NSAID, как и напроксен, имеют более длительный период полувыведения и эффективны при лечении хронических состояний
Показания к использованию нестероидных противовоспалительных препаратов
Благодаря эффективности в уменьшении боли и воспаления нестероидные противовоспалительные препараты (NSAID) входят в число наиболее часто используемых лекарственных средств. Помимо анальгезирующего, противовоспалительного и жаропонижающего действия, NSAID дополнительно предложены для защиты от различных опасных заболеваний, включая рак и острый коронарный синдром. Однако данные многочисленных плацебо-контролируемых исследований и метаанализа-анализы исследований с тревогой говорят о побочных эффектах NSAID, например, желудочно-кишечных, сердечно-сосудистых, печеночных, почечных, церебральных и легочных осложнениях.
Побочные эффекты нестероидных противовоспалительных препаратов
Несмотря на широкое терапевтическое применение, NSAID печально известны многочисленными серьезными побочными эффектами, включая негативное влияние на жкт( в частности при длительном приеме возможность возникновения эрозивного гастрита, поэтому достаточно часто назначаются под прикрытием омепразола), сердечно-сосудистые риски, повреждения почек и гепатотоксичность, а также гипертензию кроме всего выше перечисленного другие не настолько значительные расстройства.
Общий механизм действия NSAID включает ингибирование циклооксигеназы/простагландин-эндопероксидсинтазы (PGHS-1 и PGHS-2) - регуляторных ферментов, участвующих в биосинтезе простагландина (PG), который играет важную роль в воспалении.
Считается, что PGHS-1 является геном , участвующим в множестве биологических функций, включая защиту слизистой оболочки желудка, в то время как PGHS-2 отвечает за воспаление. Некоторые NSAID являются неспецифическими ингибиторами обоих ферментов, в то время как другие являются специфическими, особенно «коксибы», которые специфически ингибируют PGHS-2. Ранее считалось, что ингибиторы PGHS-1, ингибируя синтез PG в слизистой оболочке желудка, могут вызывать желудочно-кишечные осложнения.
В какой-то момент переход на коксибы считался эффективным. Поскольку PGHS-2 является индуцируемым и не имеет прямого отношения к защите слизистой оболочки желудка, а скорее участвует в воспалении, ингибирование PGHS-2 коксибами должно было быть достаточно безопасным и лишенным желудочно-кишечных и других осложнений. Но новые доказательства также бросили вызов этой теории. В соответствии с этим в 2000–2003 годах стало появляться несколько сообщений о побочных эффектах ингибиторов PGHS-2 на сердечно-сосудистую систему, а последующие плацебо-контролируемые исследования также показали, что эти ингибиторы были связаны с повышенным риском атеротромботических сосудистых событий . Более того, мета- анализы и рандомизированные испытания подтвердили эти результаты, что привело к отзыву нескольких ингибиторов PGHS-2 Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA).
Одновременно с эволюцией и установлением PGHS/PG-зависимого способа токсичности NSAID, вторая школа мнений, выступающих за прямое воздействие NSAID на митохондрии с последующим генерированием клеточного окислительного стресса и апоптоза, также укрепила свои позиции в качестве независимого пути (NSAID. -индуцированная цитопатология). . Помимо желудочно-кишечных и сердечно-сосудистых осложнений, обычное использование NSAID также связано с нефротоксичностью и возможной почечной недостаточностью. Вместе с другими преходящими эффектами на водный и электролитный баланс. Кроме того, идиосинкразическая лекарственная токсичность (генетически обусловленная реакция, возникающая у некоторых людей в ответ на определённые неспецифические раздражители).NSAID также в значительной степени связана с многочисленными случаями гепатотоксичности.
Однако точный механизм, вызывающий эти побочные эффекты NSAID, все еще неясен. Все эти данные вместе в конечном итоге бросают вызов давней репутации этих «чудо-лекарств» в связи с их безудержным использованием в медицинских целях.
Поскольку в современных условиях использование NSAID стало почти неизбежным, относительно безопасное использование этих препаратов требует времени, которое может предотвратить риск органной недостаточности. С этой целью точное понимание молекулярного механизма и сигнальных путей, участвующих в терапии NSAID, является квинтэссенцией. Кроме того, настоятельно рекомендуется химическая модификация одобренных FDA NSAID путем модификации фармакофоров, направленная на снижение их токсического действия и улучшение их биодоступности без ущерба для терапевтических эффектов. Уже проведены обширные исследования для анализа эффектов НПВП на молекулярном уровне, помимо разработки новых комбинаторных составов в виде пролекарств НПВП с повышенной эффективностью.