Все начинается с мужского туалета, где Дюк справляет свою нужду и проходит небольшой инструктаж с солдатами Earth Defence Force. Выйдя на футбольное поле для сражения с пришельцем, Дюк в одиночку атакует и убивает императора Циклоидов и забивает его глазом гол в ворота. После победы нам показывают, что это все видеоигра в которую играет герой. Дюк отдыхает в своем огромном пентхаусе в окружении двух красивых близняшек Холсен, которые предлагают герою посмотреть музыкальные клипы. Внезапно, по телевизору сообщают о нависшем над Лас-Вегасом корабле. Спустившись в свое убежище, Дюк связывается с генералом Грейвсом и президентом США. Его просят не вмешиваться пока президент не попробует договориться. Пришельцы атакуют здание Дюка, после чего ему приходится отбиваться. Во время бойни Дюк подбивает из своей турели их главный корабль - Mothership. Пробираясь по своему зданию, Дюк уменьшается в размерах и гоняет на крошечных машинках, но спустя время ему удается вернуть свой рост. Герой приходит на помощь к близняшкам и видит, как пришельцы их и других женщин похищают на свои корабли.
Спустя несколько разрушенных кварталов, Дюк находит и уничтожает командира штурмовиков и опускается в "Купол Дюка", где пришельцы сделали "Улей" для размножения с Земными женщинами. Дюк никак не может им помочь и теряет своих близняшек. Проделав долгий путь, герой встречает Королеву и уничтожает ее. Вырвав ее язык, Дюк падает в обморок от взрыва ее внутренностей. После непродолжительной отключки Дюк приходит в себя в своем баре и видит весьма эротические сны. Проснувшись во второй раз, Дюк оказывается на борту вертолета, где ему все рассказывает боец Earth Defence Force: пришельцы открыли портал над дамбой Гувера. В этот момент их подбивают и Дюку приходится в одиночку отбиваться на земле. По пути он снова уменьшается и спасает неизвестную девушку. После всего этого Дюк направляется к дамбе.
Пролетев на вертолете и проехав на бигфуте, Дюк добирается до заброшенного города Морнингвуд. В городе Дюк сражается со свинолюдьми, заправляет свой бигфут и уезжает дальше. По пути снова заканчивается бензин и Дюк спускается в заброшенную шахту, где на вагонетках добирается до дамбы. Там он встречает президента и выслушивает от него обвинения из-за срыва мирных переговоров с пришельцами. Дюк спускается вниз, чтобы перекрыть энергию, но встречает огромно военачальника инопланетян. Разобравшись с ним, Дюк обесточивает дамбу, попутно убивая врагов и играясь с уменьшениями себя. По пути Дюк находит старого крановщика, который управляет краном, на котором Дюк вступает в бой с летающим осьмимозгом. Затем Дюк находит в затопленных помещениях израненного Дилана, который передает герою взрывчатку для подрыва дамбы. Нюкем закладывает взрывчатку у подножия дамбы и побеждает энергетическую пиявку. После подрыва дамбы, энергия перестала передаваться в портал пришельцев, из-за этого он закрывается. Выйдя наружу, Дюк видит, как президент запрашивает ядерный удар по дамбе. Император Циклоид успевает выбраться из-под земли и убить президента с его охраной. Дюк убивает Циклоида и не успевает покинуть место взрыва. Спутниковый снимок демонстрирует кратер на месте дамбы и фото Дюка с припиской - "Погиб в бою". Но, после титров, есть ролик, который показывает сцену, где Дюк дает интервью после победы и говорит о том, что хочет стать президентом.