С помощью секвенирования генома исследователи могут обнаружить загадочные наследственные заболевания, что является благом для пострадавших семей. Некоторые генетики выступают за тестирование всех новорожденных, но это вызывает этические вопросы.
Большинство младенцев впервые улыбаются в пять-шесть недель. Матис не улыбался. «Вообще ничего не пришло. Он не смотрел на меня», — говорит Фанни, его мать. Именно тогда она поняла, что с ее ребенком что-то не так.
Фанни с мужем живут в Цойтене в Бранденбурге, у них уже есть дочь, и она здорова. Матис тоже не родилась раньше срока, беременность протекала совершенно нормально.
Врачи берлинской больницы Шарите проверяют Матиса на все мыслимые болезни, но не могут сказать, почему у него плоскостопие, почему у него случаются эпилептические припадки, почему он умственно отсталый. Одиссея от расследования к расследованию ни к чему не приводит. Семья учится жить в условиях неопределенности.
Девять лет спустя врач Надя Эмке из Института медицинской генетики и генетики человека берлинского Шарите все еще пытается разгадать тайну. Она говорит: «Мы были уверены, что у Матиса генетическое заболевание и что для поиска причины потребуются новые методы».
В начале 2018 года время пришло. С помощью секвенирования следующего поколения (NGS) врачи могут расшифровать геном человека за несколько дней. Теперь Надя Эмке знает кажущуюся бесконечной последовательность генов, но как ей найти в ней возможную ошибку? Вместе с другими генетиками и биоинформатиками Дитером Беуле и Мануэлем Холтгреве из Шарите доктор разработал новое программное обеспечение для поиска. Теперь он должен проявить себя.
Программа называется «VarFish», потому что она вылавливает подозрительные генетические варианты. Он сравнивает последовательности генов больного мальчика с последовательностями здоровых людей из баз данных по всему миру и находит то, что ищет: у Матиса есть мутация в гене »CDK19« на хромосоме номер 6.
Это причина аномалий Матиса? Доктор Эмке использует базу данных для поиска генетиков в Гамбурге , Лейпциге , Финляндии , Японии и Америке , которые исследуют детей с похожими симптомами. Вместе они обнаруживают, что мутация нарушает неврологическое развитие. 14 случаев известны во всем мире. Однажды в августе 2019 года Надя Эмке звонит матери по мобильному телефону: «Мы нашли».
Всего насчитывается 8000 различных редких заболеваний, большинство из которых являются генетическими. Только Германии этим заболеванием страдают около четырех миллионов человек. Хотя генетические причины различны, многие пациенты страдают от схожих симптомов: они рождаются с уродствами и умственно отсталыми.
«История Матиса — это пример новых возможностей, открывающихся благодаря внедрению NGS-анализа в диагностику генетических заболеваний», — говорит Надя Эмке, которая в настоящее время возглавляет отдел клинической геномики в Charité. »Впервые удается выявить причину неясного диагноза и найти новые, неизвестные ранее генетические изменения.«
Диагноз может привести к лучшему лечению и, в идеале, даже к излечению. Родители наконец узнают, что не так с их ребенком. Это помогает многим из них принять болезнь. Новую технологию можно использовать практически сразу после рождения.
«Существует множество наследственных заболеваний, которые могут вызвать серьезные проблемы у новорожденных, которые трудно диагностировать в этом возрасте», — говорит Тери Манолио, доктор медицинских наук, директор отдела геномной медицины в Национальном исследовательском институте генома человека в Мэриленде, США. «NGS для новорожденных может значительно ускорить процесс диагностики с недель или месяцев до дней или часов, позволяя врачам лучше понять заболевание, которое они лечат, а не гадать или ждать».
Некоторые генетики хотят расширить скрининг
Этот прогресс имеет смысл для больных детей и их семей. Но некоторые генетики хотят в ближайшее время расширить скрининг, они даже хотят секвенировать геном новорожденных, которые (еще) совершенно здоровы. В США , а в пилотном проекте в Англии должны быть обследованы 200 000 новорожденных.
Серийные генетические исследования обосновываются следующим образом: может быть, у того или иного, казалось бы, здорового ребенка есть врожденное заболевание, которое упускается из виду при обычном раннем выявлении? Существуют ли генетические заболевания, которые проявляются только в более позднем возрасте?
Этот план противоречив с этической точки зрения и напоминает о дивном новом мире биологии — получат ли люди когда-нибудь при рождении карту с подробным описанием их генетической судьбы?
Секвенирование полных геномов еще не используется при скрининге новорожденных в Германии. К настоящему времени детская кровь была проверена на 16 различных, сравнительно распространенных заболеваний, например, с помощью биохимических тестов или масс-спектрометрии. Всего насчитывается около 150 врожденных заболеваний, которые подробно описаны. Педиатры обычно распознают их по симптомам и, если есть обоснованные подозрения, секвенируют только отдельные гены больных детей.
NGS, вероятно, произведет революцию и значительно расширит эти исследования. В проекте, финансируемом Инновационным фондом Объединенного федерального комитета, секвенирование уже использовалось, чтобы выяснить, какую пользу оно приносит людям с редкими заболеваниями. Примерно от четырех до десяти процентов новорожденных имеют такое состояние. Некоторые из них унаследованы от больного родителя. В других созвездиях мать и отец здоровы, но они несут состояние так называемого рецессивного наследственного заболевания и передали его ребенку. В других случаях мутация происходила при образовании сперматозоидов или яйцеклеток.
Симптомы часто удивительно похожи
Каждое генетическое заболевание может быть разным, но симптомы часто поразительно похожи. Многие из пострадавших отстают в умственном и моторном развитии. Вы не можете поднять голову, повернуться или сесть. Дефицит становится заметным в группе ясельного возраста, детском саду или школе. «В таких случаях у меня часто возникает ощущение, что здесь может быть генетическое заболевание, хотя я понятия не имею, что это может быть», — говорит доктор Маркус Нётен, Бонна возглавляющий
Для таких случаев в следующем году появится новый модельный проект NGS. Соответствующий пункт в Кодексе соцзащиты уже изменен, и с ним регулируется финансирование: если врачи используют секвенирование при подозрении на редкие заболевания, за это должны платить медицинские страховые компании тех, у кого есть обязательное медицинское страхование.
Точная сумма дополнительных расходов пока не известна, но технология стала быстрее и дешевле. Можно определить весь геном или специально проанализировать те участки, в которых находятся гены (это «экзомное секвенирование» провел Матис). Теперь геном можно расшифровать за день; стоимость несколько сотен евро.
Однако недостаточно определить последовательность, в которой нуклеотидные строительные блоки выстраиваются в генетическом материале. Чтобы найти бросающиеся в глаза варианты, исследователям нужны специальные алгоритмы.
»VarFish позволяет врачам проводить комплексный анализ генетических данных на собственном мониторе.«
Дитер Бойле, биоинформатик из Берлинского института здоровья
Программное обеспечение, используемое в Mathis, было разработано совместно биоинформатиками и врачами — всего 14 специалистов. Благодаря участию практикующих врачей его можно использовать в удобной для пользователя форме в повседневной клинической практике. «VarFish позволяет медицинским работникам проводить комплексный анализ генетических данных на собственном мониторе», — говорит биоинформатик Бойле из Берлинского института здравоохранения. Более того, VarFish находится в свободном доступе, постоянно расширяется, а также находит все большее число пользователей в Бонне, Геттингене и других местах — с помощью этого программного обеспечения уже решено более 200 дел.
VarFish также использовался в ряде случаев в проекте, финансируемом инновационным фондом. Всего был секвенирован геном около 1500 человек с соответствующими симптомами, говорит участвовавший в этом врач Хайко Круде из берлинского Charité. Диагноз был поставлен около 500 из них. Исследователи в США также добились в своих исследованиях примерно тридцати процентов попаданий.
Это считается большим успехом. Но можно ли увеличить урожай? Будет ли в ближайшее время расшифрован геном всех новорожденных?
Споры о подобных серийных испытаниях уже разгорелись. «Мы убеждены, что NGS скоро сможет принимать медицинские решения и укреплять здоровье на протяжении всей жизни», — говорит врач Лесли Бизекер, которая руководит Центром точности в Национальном исследовательском институте генома человека в США. «Чем раньше выполняется NGS, тем больше выгода и тем ниже эффективная стоимость секвенирования».
Но что, если человек вообще не хочет знать свою генетическую судьбу? Право не знать означает, что никто не обязан проверять свой генетический материал. А как вы относитесь к тому, что новорожденный естественно не может дать согласие? И разрешено ли родителям делать анализ генома, даже если здоровью новорожденного не угрожает острая опасность?
«Ключом к решению этой проблемы, — говорит Бизекер, — является разделение данных таким образом, чтобы результаты, полезные для педиатрической помощи, находились под контролем родителей, а результаты, полезные для взрослой медицины, удерживались до тех пор, пока будущий взрослый не сможет решить, следует ли ему и как он это сделает. хочет использовать его.«
Другие генетики не верят в такое массовое тестирование. «Мы ни в коем случае не готовы использовать секвенирование у новорожденных без явного подозрения на редкое заболевание», — говорит доктор Анна Веделл, Швеции возглавляющая Центр наследственных метаболических заболеваний «Данные нельзя интерпретировать достаточно точно. Это привело бы ко многим неоднозначным выводам, которые вызвали бы много страданий и, вероятно, ошибочный диагноз».
В настоящее время в Германии секвенирование предназначено только для детей с подозрением на редкое заболевание. Некоторое время назад, например, педиатр Катарина Шютц, заведующая отделением детской иммунологии в Университетской больнице Технического университета Дрездена, обследовала мальчика, у которого была странная сыпь. С раннего возраста его мучили воспаленные уши и инфекции верхних дыхательных путей, у него была увеличена селезенка.
Педиатр Шютц секвенировал все гены мальчика и, таким образом, определил так называемый синдром APD, при котором фермент работает бесконтрольно. Из-за этого иммунная система не может нормально развиваться.
Из медицинской литературы известно вещество, способное ингибировать сверхактивный фермент. Это хорошо сработало для пациента, говорит Шютц. «С тех пор, как мальчик принял это вещество, его селезенка снова уменьшилась. И оно значительно мощнее». Теперь фармацевтическая компания хочет получить разрешение на использование этого вещества.
Новые возможности лечения ранее неизлечимых синдромов
Все больше и больше синдромов, которые ранее считались неизлечимыми, в будущем могут стать излечимыми благодаря анализу генома. В «Ärzteblatt Sachsen» Шютц и его коллеги настроены оптимистично: «Спектр вариантов лечения будет расширен за счет включения многих других редких заболеваний, которые в настоящее время трудно поддаются лечению».
К сожалению, терапевтические успехи все еще являются исключением. Однако сам диагноз полезен для родителей. Вы, наконец, знаете, почему у вашего ребенка есть недостатки, и можете лучше справляться с ними. Вы точно узнаете, какой это тип наследования. Это, в свою очередь, может им пригодиться, когда они планируют завести еще детей.
Для Матиса до сих пор нет перспективы излечения. Он посещает специальную школу для людей с ограниченными интеллектуальными возможностями в Бранденбурге . Но генетический анализ показал, что его мутация возникла спонтанно. Это означает: его сестра не имеет генетической предрасположенности и может иметь здоровых детей. «По крайней мере, для нас это большое облегчение», — говорит Фанни, мать.
P/S: Это перевод с SPIEGELс максимальным сохранением смысла публикации .
Подписывайтесь на канал, ставьте лайки