Познакомившись с агентами обновленной "Амбреллы", Джо Бейкер узнает о том, что вся территория поместья и прилегающая область находится в зоне заражения. По этой причине местность находится в строгом карантине, однако для мужчины это не выход. Он намерен помочь Зои, и в этом деле ему неумышленно оказывает содействие один из агентов корпорации, погибший в результате несчастного случая.
Получив от него дозу препарата, способного излечить племянницу, но другой оперативник "Амбреллы" говорит, что этого будет мало. Пытаясь покинуть карантинную зону, Джо и Зои встречаются с огромным монстром, который убивает их спутника и похищает девушку.
Пытаясь отыскать Зои, Джо обнаруживает еще одну ампулу с препаратом, а потом сталкивается с тем же чудовищем. В процессе выясняется, мутант является ни кем иным, как его родным братом Джейком. В ходе битвы Джо приходится уничтожить монстра, который уже никогда бы не смог вернуться в свое человеческое обличие.
После гибели твари Бейкер находит Зои, вводит ей новую дозу вакцины и дожидается прибытия подкрепления. Новый отряд "Амбреллы" входит на территорию, и на этот раз им руководит сам Крис Рэдфилд. Отыскав героев, оперативники эвакуируют натерпевшихся людей, а затем с Зои связывается Итану Уинтерс, который сообщает, что у него есть сведения о тех, кто поможет девушке окончательно забыть о пережитом в поместье ужасе.
***
В 2017 году отряд во главе с Рэдфилдом отправляется на поиски некоего Глена Ариаса, который, согласно полученной информации, был замешан в биотерроризме. Проникнув в особняк, где мог скрываться Ариас, группа попадает в засаду и вся гибнет, выжить удается лишь Крису, тогда как их цель скрывается, не оставляя после себя и следа.
В это же время на другом конце мира Ребекка Чемберс, выполняя обязанности профессора в одном из ведущих американских университетов, занимается расследованием очередной вспышки загадочного вируса. Занимаясь разработкой вакцины от болезни в своей лаборатории, Ребекка и остальной персонал подвергается атаке неизвестных. Ученым на помощь приходит отряд, возглавляемый Крисом Рэдфилдом (и как он везде успевает?), который рассказывает Чемберс о том, что в происходящем замешан Ариас.
Глену удается создать новый штамм заразы, назвав ее "А-вирус". Вооружившись изрядной порцией бактерий, злодей отправляется в Нью-Йорк, намереваясь устроить в этом мегаполисе жуткий терракт. Чтобы этого не допустить, Крис и Ребекка объединяют усилия с правительственным агентом Леоном Кеннеди, который располагает необходимыми знаниями и навыками, чтобы предотвратить катастрофу.
Но герои пока еще не знают, что им предстоит столкнуться с новым типом зараженных. Каким-то образом Ариас получает возможность управлять монстрами, и теперь незваных гостей ждет целая орава послушных своему создателю мутантов, наделенных колоссальной силой.