Действия второй Crysis происходят через три года после событий первой части, в разрушенном Нью-Йорке, жителей которого эвакуировали из-за нашествия инопланетян. Игра начинается с новостей, где рассказывается о вспышке «манхэттенского» вируса, который вызывает клеточный распад. В этот момент в городе происходит полнейший хаос и паника от нашествия инопланетной расы с щупальцами. В городе введено военной положение.
23 августа 2023 года в Нью-Йорк отправляют группу разведывательного подразделения морской пехоты США для поиска бывшего доктора Crynet Натана Гулда, у которого есть нужная информация по борьбе с пришельцами - Цефами. Но, цефы потопили подлодку и смертельно ранили разведчика морпехов Алькатраса. Майор Delta Force Лоуренс «Пророк» Барнс ценой своей жизни спасает Алькатрас: он убивает себя, чтобы его нанокостюм ассимилировался и возродил Алькатрас. В записи Лоуренс рассказывает о том, что был заражен вирусом, и просит Алькатрас уничтожить всех цефов. Гулд вызывает Алькатраса на встречу в лаборатории, думая, что это Пророк. Но в этот момент силы CELL вместе с Домиником Локхартом акатуют Алькатраса приняв его за Пророка.
По пути до лаборатории Алькатрас собирает образцы тканей пришельцев, которые вызывают бурную реакцию в его костюме. Дойдя до лаборатории, Алькатрас сообщает Гулду о смерти пророка и изменениях костюма после поглощения тканей. Вместе они предполагают, что костюм вырабатывает антитела против манхэттенского вируса и решают отсканировать дополнительные образцы тканей на базе Crynet на Уолл-Стрит. Но сканирование обрывается из-за атаки сил CELL во главе с Локхартом и лейтенантом Тарой Стрикленд, которые устроили на них засаду.
Когда они захватили Алькатрас и пытались перевезти в свой штаб, на CELL напали пришельцы. В этот момент из-под земли вылез огромный шпиль, который стал выпускать биологическое оружие на основе спор. Нанокостюм Алькатраса дает сбой из-за спор, но его быстро перезагружают директор Crynet и соучредитель Hargreave-Rasch Biotechnologies Джейкоб Харгрив. Они связываются с Алькатрасом и сообщают, что разработали костюм на основе украденной технологии цефов. Харгвив просит Алькатраса добежать до другого шпиля, чтобы провести один эксперимент.
Дойдя до шпиля, Алькатрас соединяет системы костюма с технологиями пришельцев, но безуспешно. В это время министерство США отбирает все полномочия CELL над Манхэттеном и вместо них направляет морскую пехоту под командованием полковника Шермана Барклая. По приказу они нанесли воздушный удар по защитному барьеру города и затопили пришельцев в нижних уровнях города. Смытый волной Алькатрас находит в одном из парков отряд во главе которого Чино, товарищ Алькатраса переживший взрыв подлодки. Морские пехотинцы воссоединяются и эвакуируют мирных граждан на Центральный вокзал.
Харгрив отправляет Алькатраса в здание Харгрив-Раш, чтобы взять стабилизирующий компонент, который облегчит процесс разработки костюма. Но, из-за атаки пришельцев, герою не удается достать стабилизатор и он решает помочь эвакуирующимся жителям. В терминале герой воссоединяется с Гулдом и отбивает толпы цефом, пока люди эвакуируются. После успеха, Алькатрас сбегает из здания.
Герою поручили защитить еще точку эвакуации, которая находится на Тайм-сквер. На этот раз ему удалось перепрофилировать споры, чтобы они стали смертельными для цефов. После завершения мисси Гулд приказывает герою отправиться на остров Рузвельта, на котором находится комплекс Crynet "Призма". По пути Алькатрас отбивает засаду Локхарта и убивает его, но в этот момент Харгрив придает и берет героя в плен, чтобы использовать нанокостюм в своих целях. Алькатраса спасает Стрикленд, который работает агентом ЦРУ под прикрытием, и поручает герою захватить Харгрива.
В кабинете Харгрива герой находит тело Харгрива в вегетативном состоянии, которое находится в криокамере. Харгрив рассказывает герою о том, как общался с ним через передовую компьютерную систему после ранения цефами в месте падения Тунгусского метеорита. Тот дает Алькатрасу апгрейд нанокостюма, позволяющий полностью взаимодействовать с пришельцами. Когда пришельцы вторглись на остров, Харгрив запустил систему самоуничтожения и приказывает силам CELL бежать вместе с героем. После побега Алькатрас воссоединяется с Гулдом, Стриклендом и Чино на берегу Манхэттена.
Барклай оповещает героя о том, что Министерство обороны США хочет пустить ядерную на Манхэттен. Из-за этого у Алькатраса остается мало времени для уничтожения инопланетян. Герой с товарищами проникают в центр заражения и находят огромный инопланетный "лито-корабль", который поднимается из-под земли в Центральном парке. Герой пробирается к инопланетному шпилю в парке и успешно использует биологическое оружие шпиля против цефов, что приводит к гибели всех врагов в городе.
Через некоторое время город начинает восстанавливаться с помощью Гулда, Стрикленда и американских военных. Алькатрас, находясь в бессознательном состоянии, общается через костюм с Пророком. Тот рассказывает, что цефы с доисторических времен имею шпили по всей Земле. После этого костюм ассимилирует воспоминания Пророка в Алькатраса и получает сообщение с вопросом от Карла Раша, другого основателя Hargreave-Rasch Biotechnologies, который спрашивает его имя. В ответ Алькатрас кидает одну фразу: "Меня зовут Пророк".
