Убиквитилирование - это трехэтапный процесс, осуществляемый согласованными действиями убиквитин-активирующих ферментов (E1), которые включают 2 уникальных фермента; убиквитин-конъюгирующие ферменты (E2), которые включают около 40 уникальных ферментов; и субстрат-специфические лигазы (E3), которые включают более 600 уникальных ферментов.
Физиологическая регуляция передачи сигналов убиквитина часто происходит на уровне ферментов E2 и E3, но о контроле активации убиквитина известно гораздо меньше.
UBA1 необходим практически для всех клеточных сигналов убиквитина.
Материалы и методы
Были проанализированы данные о последовательности экзома периферической крови независимо от клинического фенотипа и паттерна наследования, чтобы выявить вредные мутации в генах, связанные с убиквитином.
Было выполнено секвенирование по Сэнгеру, иммуноблоттинг, иммуногистохимическое тестирование, проточная цитометрия, транскриптомный и цитокиновый профили.
CRISPR-Cas9- рыбки данио были использованы в качестве модели in vivo для оценки функции генов.
Результаты
Было отобрано 25 мужчин с соматическими мутациями, влияющими на метионин-41 (p.Met41) в UBA1, основном ферменте E1, который инициирует убиквитилирование (ген UBA1 находится в X-хромосоме).
У таких пациентов в позднем взрослом возрасте развивается часто фатальный, не поддающийся лечению воспалительный синдром с лихорадкой, цитопенией, характерными вакуолями в миелоидных и эритроидных клетках-предшественниках, диспластическом костном мозге, нейтрофильным кожным и легочным воспалением, хондритом и васкулитом.
Большинство из исследуемых 25 пациентов соответствовали клиническим критериям воспалительного синдрома (рецидивирующий полихондрит, синдром Свита, узелковый полиартериит или гигантоклеточный артериит) или гематологической патологии (миелодиспластический синдром или множественная миелома) или обоих патологических состояний.
Мутации были обнаружены более чем в половине гемопоэтических стволовых клеток, включая миелоидные клетки периферической крови, но не лимфоциты или фибробласты.
Мутации, затрагивающие p.Met41, привели к потере канонической цитоплазматической изоформы UBA1 и к экспрессии новой каталитически поврежденной изоформы, инициированной на p.Met67.
Мутантные клетки периферической крови показали снижение убиквитилирования и активировацию путей врожденного иммунитета. Нокаут цитоплазматического гомолога изоформы UBA1 у рыбок данио вызвал системное воспаление.
Заключение
Была выявлена частая причина клинически сложных и, казалось бы, несопоставимых диагнозов с перекрывающимися гематологическими признаками.
Заболевание было названо синдромом VEXAS (вакуоли, фермент E1, Х-сцепленный, аутоиммунный, соматический).
Основной причиной синдрома VEXAS является истощение цитоплазматического UBA1, который поддерживает критическую функцию субклеточно регулируемой активации убиквитина во время гематопоэза.
Тот факт, что мутация была идентифицирована только у мужчин, все из которых имели характерную клиническую картину, предполагает, что дополнительный аллель у женщин защищает от эффектов мутантного аллеля, хотя возможно, что причина более легких форм заболевания у женщин заключается в Х-искаженной инактивации.
Учитывая повышенную смертность среди пациентов с синдромом VEXAS, следует рассмотреть попытки определить эффективные стратегии лечения, такие как трансплантация костного мозга или методы лечения с помощью редактирования генов.
Источник:
nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2026834?query=recirc_inIssue_bottom_article