Итак, как уже было сказано ранее, к концу XVIII - началу XIX века усилиями многочисленных врачей и естествоиспытателей сложилась определенная картина рака, как болезни, которая:
- Прогрессирует постепенно, но неотвратимо и разрушительно;
- Является абсолютно фатальной/летальной если ее не лечить;
- После удаления/иссечения имеет тенденцию к рецидивам (либо местным, либо удаленным);
- Вызывает структурные (анатомические) и физиологические нарушения, которые в конце концов приводят к кахексии и смерти;
- Возникновению способствует воздействие таких внешних факторов как сажа, курение трубки, работа в шахтах и т.д.
К этому моменту изобретение Антони ван Левенгука (хотя, конечно же, он был не первым, а, всего лишь, наиболее распиаренным из конструкторов микроскопов) достигло того уровня совершенства, которое позволило двум легендарным личностям — Теодору Шванну (Theodor Schwann 7/12/1810 — 14/01/1882, немецкий цитолог, гистолог и физиолог) и Маттиасу Якобу Шлейдену (Matthias Jakob Schleiden 5/04/1804 — 23/06/1881, немецкий ботаник и общественный деятель) запостить новую научную парадигму, ныне известную аки «Клеточная теория» (1838-1839 гг).
И тут все заверте. Иоганн Петер Мюллер (Johannes Peter Müller 14/07/1801 — 28/04/1858, немецкий физиолог, ихтиолог, герпетолог) в своей монографии Ueber den feineren Bau der krankhaften Geschwülste (О структурных деталях злокачественных опухолей) (Koblenz, 1838) показал, что опухоли состоят из клеток, а не из лимфы, как считалось ранее, а также ввел классификацию опухолей по их структурным особенностям, которая стала основой современной классификации. Мюллер был одним из создателей так называемой «Теории Бластемы» в соответствии с которой полагал, что клетки, в том числе и опухолевые, возникают из особых «зародышевых» элементов неклеточной природы (бластем).
Немецкий ученый, философ, политический деятель и популяризатор науки, автор ряда работ по зоологии и физиологии Август Кристоф Карл Фогт (August Christoph Carl Vogt 05/07/1817 — 05/05/1895) при изучении процессов развития головастиков жабы повитухи (Untersuchungen über die Entwicklungsgeschichte der Geburtshelferkroete (Alytes obstetricans). Jent und Gassmann, Solothurn, 1842) открыл феномен запрограммированной клеточной смерти, позднее названной «Апоптозом», которая напрямую к развитию опухолей отношения не имеет, но крайне важна для понимания процессов злокачественной трансформации.
Герман Леберт (Hermann Lebert (Lewy) 09/06/1813 — 01/08/1878, немецкий врач и натуралист) опубликовал несколько работ (Physiologie Pathologique ou Recherches Clinique, Experimentales et Microscopique(Paris, France: Bailliere, 1845) и Traite Pratique des Maladies Cancereuses et des Affections Curables Confondues avec le Cancer(Paris, France: Bailliere, 1851)), в которых показал, что микроскопически злокачественные опухоли очень сильно отличаются от доброкачественных и от нормальной ткани, а также описал и проиллюстрировал такие особенности опухолевых клеток, как (1) увеличенное ядро, (2) макроядрышки, (3) многоядерность и (4) увеличенное соотношение ядра к цитоплазме.
Отдельной строкой в этом списке великих (без всякого сарказма) исследователей стоит личность немецкого врача, патологоанатома, гистолога, физиолога, одного из основоположников клеточной теории в биологии и медицине, основоположника теории клеточной патологии в медицине, археолога, антрополога, палеонтолога и просто хорошего человека — Рудольфа Людвига Карла Вирхова (Rudolf Ludwig Karl Virchow 13/10/1821 — 5/09/1902).
В главной работе своей жизни Die Cellularpathologie in ihrer Begründung auf physiol. und pathol. Gewebslehre (Клеточная патология как учение, основанное на физиологической и патологической гистологии) (Berlin, 1858) Вирхов описал клеточный состав опухолей, показал их гетерогенность, ввел термин «Неоплазия» для описания активного и бесконтрольного деления клеточной массы. Будучи изначально сторонником «Теории Бластемы» (как правоверный ученик и последователь Иоганна Мюллера), в 1858 году выбросил ее на мороз выдав программное «Omnis cellula ex cellula»* (любая клетка из клетки). В вопросе этиологии опухолей придерживался теории «раздражителя» (Гиппократ из своей античности трясет пробиркой с бел черной желчью и одобряэ). Наиболее эффективным раздражителем Вирхов считал воспаление (теперь уже современные ученые одобряэ и снимаэ шляпу перед умным человеком). Вирхов полагал, что хроническое раздражение приводит к «конверсии» стромы органа, что приводит к нарушению контроля за делением клеток и их бесконтрольному размножению. Параллельно, предполагал роль инфекционных факторов в развитии опухолей и, особенно, их метастазировании. В качестве примера такой диссеминации рассматривался «Вирховский метастаз» - один или несколько пораженных лимфоузлов над левой ключицей, описанный ученым при раке желудка.
В 1865 году, в своей работе Der Epithelialkrebs, namentlich der Haut. Eine anatomisch-klinische Untersuchung (Эпителиальный рак, особенно кожи. Анатомо-клиническое исследование) (Leipzig, 1865) Карл Тирш (Karl Thiersch 20/04/1822 — 28/04/1895, немецкий хирург, считается основателем трансплантологии) показал эпителиальное происхождение карцином опровергнув Вирховскую теорию, который полагал их мезенхимальное (соединительнотканное) происхождение, а также доказал, что распространение опухоли по организму происходит благодаря злокачественным клеткам а всякого рода жидкости и бактерии тут ни при чем.
В 1875 году, будучи под впечатлением своих исследований тератокарцином (злокачественные опухоли, в которых могут одновременно присутствовать клетки весьма разнообразных тканей — костной, мышечной, жировой, эпителиальной и прочих типов, включая волосы и ткани плаценты), Юлиус Фридрих Конхайм (Julius Friedrich Cohnheim 20/07/1839 — 15/08/1884, немецкий патологоанатом и патофизиолог, один из учеников и последователей Вирхова) вывел теорию «Зародышевого остатка».
Согласно этой теории, опухоли возникают из эмбриональных клеток, которые каким-то образом сохранились и почему-то активировались во взрослом организме (Привет из XXI века от авторов парадигмы стволовых раковых клеток).
Не осталось в стороне от эпохальных открытий и наше Отечество. В 1876-77 годах русский ветеринарный врач Новинский Мстислав Александрович (17/02/1841 — ?/?/1914) опубликовал две работы (О прививании раковых новообразований: предварительное сообщение вет. врача Новинского// Медицинский вестник. – 1876. – № 25; К вопросу о прививании злокачественных новообразований. (СПб., 1877)).
В этих работах он описал первую в мире серию перевивок (трансплантаций) злокачественных новообразований — мозговидного рака области носа и миксосаркомы влагалища — от взрослых собак щенкам. При этом он показал гистологическую идентичность исходных опухолей и вновь развившихся графтов на всей линейке трансплантаций. Сам того не подозревая, Новинский показал «бессмертие» опухолевых клеток.
В 1882 году австрийский офтальмолог Эрнст Фукс (Ernst Fuchs 14/06/1851 — 21/11/1930) опубликовал сообщение Das Sarcom des Uvealtractus (Vienna, Wilhelm Braumüller, 1882), в котором показал исключительную специфичность метастазирования увеальной саркомы (н.с.д. увеальной меланомы) в печень.
Используя данные Фукса, Тирша, а также собственные результаты аутопсии 735 женщин, умерших от рака молочной железы, английский хирург Стивен Пэйджет (Stephen Paget 17/07/1855 — 08/05/1926) вывел общую теорию метастазирования, названную им “The seed and soil theory” (теория семени и почвы).
Теория была изложена в его статье в первом номере знаменитого ныне журнала Lancet (1889, Paget S. The distribution of secondary growths in cancer of the breast. Lancet 1, 571–57). Революционное значение этой теории крайне сложно переоценить, ибо она, показав, что определенные типы опухолей метастазируют преимущественно в определенные органы (например опухоли молочной железы и простаты дают метастазы в костях, рак желудка дает активный вторичный рост в лимфоузлах и т. д.) позволила сформировать стратегию лечения для каждого конкретного типа рака.
Под занавес XIX века, немецкий патолог и онколог, профессор Берлинского университета Давид Пауль фон Ганземанн (David Paul von Hansemann 5/09/1858 — 28/08/1920) опубликовал несколько принципиально важных окрытий.
В своих работах (1890, Hansemann, D. Ueber asymmetrische Zelltheilung in Epithelkrebsen und deren biologische Bedeutung. Virschows Arch. Pathol. Anat. 119, 299–326; 1891, Hansemann, D. Ueber patologische Mitosen. Arch. Pathol. Anat. Phys. Klin. Med. 119, 299–326) Ганземанн описал такие особенности опухолевых клеток, как (1) хромосомные аберрации (нарушения), т. е., по сути, хромосомные мутации, хотя до хромосомной теории наследственности было еще как минимум 12 лет (У. Саттон и Т. Бовери выявили параллелизм в поведении менделевских «генов» и хромосом только в 1902-3 годах) и (2) высокая частота аберрантного митоза, т. е., по сути, показал наличие хромосомной нестабильности в популяции опухолевых клеток.
Кроме этого, Ганземанн ввел термин «Анаплазия» для описания процесса дедифференцировки опухолевых клеток, а также был одним из основоположников «Кондиционализма» — теории, предполагающей наличие предрасположенности к раку и роль конституциональных (от лат. Constitutio — «устройство, установление, сложение», т. е. имеющий место статус организма) факторов в этом процессе.
По мере приближения первой мировой войны закатывалась звезда немецкой научной школы, давшая вышеперечисленную плеяду выдающихся ученых. Одной из последних звезд был немецкий врач, иммунолог, бактериолог, химик, основоположник химиотерапии, Нобелевский лауреат 1908 г. Пауль Эрлих (Paul Ehrlich 14/03/1854 — 20/08/1915).
Эрлих первым обнаружил, что злокачественные новообразования состоят из чувствительных и резистентных к химиотерапии клеток (1909, Ehrlich P. Betrage zur Pathologie und Chemotherapie. Leipzig, Germany: Acad Verlagsgesel), т. е. он открыл главный бич клиницистов — лекарственную устойчивость опухолей.
Огромный объем открытий, связанных с особенностями течения болезни, а также патологий и нарушений, сопровождающих злокачественное перерождение клеток, никак не приблизил ученых к пониманию природы такого перерождения. Короче, «Был этот мир глубокой тьмой окутан, Да будет свет! И вот явился Нью» Раус, Фрэнсис Питон (Francis Peyton Rous 5/10/1879 — 16/02/1970, американский вирусолог, Нобелевский лауреат 1966).
В 1910-1911 годах Раус опубликовал работы по идентификации вируса, вызывавшего развитие опухолей (преимущественно сарком) у домашних кур — Вируса саркомы Рауса (RSV) (1910, Peyton Rous. A TRANSMISSIBLE AVIAN NEOPLASM. (SARCOMA OF THE COMMON FOWL). J Exp Med, 12(5), 696–705; 1911, Peyton Rous. A SARCOMA OF THE FOWL TRANSMISSIBLE BY AN AGENT SEPARABLE FROM THE TUMOR CELLS. J Exp Med, 13(4), 397–411).
Завершили этот, без преувеличения, фантастический (учитывая уровень развития материальной базы) и прекрасный романтический (да-да, романтический; а как иначе назвать ситуацию, когда ученый в прямом смысле слова живет в лаборатории :) период два гордых самурая: Кацусабуро Ямагива (山極 勝三郎 23/02/1863 — 02/03/1930, профессор патологии Токийского университета) и его помощник, ветеринар по образованию Коичи Ичикава (市川厚一 ?/?/1888 — ?/?/1948).
В 1915 году они опубликовали результат двухлетнего подвига (я не шучу, только японский самурай мог в течение 2-х с лишним лет приходить на работу и каждый день мазать кроликам уши угольным дегтем) (1915, Yamagiwa K, Ichikawa K. Experimentelle Studie über die Pathogenese der Epithelialgeschwülste (1. Mitteilung). Mitteil Med Fakultät Kaiserl Univ Tokyo 15, 295–344). Результатом оказалось развитие эпителиальных неоплазм на ушах у 4 из 10 измазанных кроликов. Результат прекрасно объяснил все накопленные за 3 тысячи лет наблюдения «болезни трубочистов», «немочи курильщиков» и «проклятия смолокуров» и стал краеугольным камнем в парадигме «индуцированного канцерогенеза», а агенты, ответственные за этот процесс, стали называться «канцерогенами».
На излете эпохи описательного (в основном) изучения рака, ученые смогли нарисовать следующую картинку:
- Рак — заболевание, связанное с патологическими изменениями клеток;
- Развитие болезни связано с инвазией опухоли в прилегающие органы и ткани, а также с диссеменацией (метастазированием) опухолевых клеток в удаленные места и органы;
- Процесс метастазирования чаще всего специфичен (The seed and soil theory);
- Опухоль гетерогенна по своему клеточному составу, более того, в структуру опухоли, кроме собственно опухолевых клеток, входят нормальные клетки соответсвующего органа/ткани, а также присутствует соединительнотканная строма;
- Опухолевые клетки отличаются от нормальных по морфологии (размеры ядра, ядрышек, соотношение объемов ядра и цитоплазмы, многоядерность), кариотипу (анеуплоидность опухолевых клеток), степени дифференцировки и т. д.
- Опухоль сохраняет свои гистологические особенности даже при трансплантации;
- Развитие рака связано в воздействием фильтрующихся агентов (вирусов), различных химических соединений (полиароматические углеводороды, мышьяк и т. п.), радиации (рентгеновское излучение, радий), хронических воспалительных процессов, травм, а также имеется наследственная предрасположенность (семейные раки);
- Опухолевые клетки в составе опухоли отличаются друг от друга по чувствительности в различным химическим соединениям.
----------------------------------------------------------------------------------------
* На самом деле, изречение сие принадлежит французскому химику, ботанику, физиологу, медику и революционеру Франсуа Распайю (Распайлю), но он выдал его в 1825, когда это еще не было мэйнстримом, ибо Шванн и Шлейден еще не отметились на общепризнанных бордах.