Амантадин блокирует рецепторы N -метил-D-аспартата (NMDA) и обладает дофаминергическим и норадренергическим действием, нейрохимический профиль которого предполагает его потенциал в качестве антидепрессанта. Амантадин оказывал антидепрессантоподобное действие на животных моделях и, по-видимому, усиливал антидепрессивное действие других антидепрессантов. Эти доклинические данные получили некоторую поддержку в результате небольших открытых клинических испытаний, предполагающих, что амантадин может уменьшать депрессивную симптоматику и усиливать антидепрессивные эффекты моноаминергических препаратов. В дополнение к его глутаматергическим и дофаминергическим эффектам потенциальные антидепрессантоподобные эффекты амантадина были связаны с молекулярными и клеточными действиями, такими как повышенная экспрессия нейротрофических факторов (например, мозгового нейротрофического фактора), активация рецепторов σ1 , снижение уровень кортикостерона и снижение воспалительной реакции на стресс.
Для лечения депрессии были предложены препараты, снижающие активность рецепторов N -метил-D-аспартата (NMDA). Как кетамин (неконкурентный антагонист NMDA-рецепторов), так и ламотриджин (снижающий высвобождение глутамата) оказывают клиническое антидепрессивное действие. Кетамин имеет очень интересный клинический профиль. Его антидепрессивный эффект можно обнаружить через 24–48 ч после приема, и он эффективен у пациентов с депрессией, рефрактерных к моноаминергическим антидепрессантам. Однако клиническое применение кетамина имеет некоторые недостатки, такие как способ его введения (т.е. внутривенный), психотические побочные эффекты и возможность злоупотребления наркотиками.
Гидрохлорид амантадина - синтетический трициклический амин, впервые был использован в 1960-х годах в качестве профилактического противовирусного средства и для лечения инфекции, вызванной вирусом гриппа А. Основным клиническим показанием к применению амантадина в настоящее время является лечение болезни Паркинсона как в виде монотерапии, так и в сочетании с леводопой или дофаминергическими агонистами. Другие показания для нейропсихиатрических расстройств включают индуцированные лекарственными средствами экстрапирамидные побочные эффекты, двигательные флуктуации во время лечения L-ДОФА, синдром дефицита внимания/гиперактивности, черепно-мозговую травму и расстройства аутистического спектра.
Амантадин хорошо всасывается при приеме внутрь. После перорального приема максимальный уровень амантадина в плазме крови наблюдается примерно через 3,3 часа после приема с периодом полувыведения примерно 16 часов. Примерно 90% амантадина выводится с мочой в неизмененном виде. Обычная клиническая доза амантадина составляет 100 мг два раза в сутки, ее можно увеличить до 400 мг в сутки.
Другие эффекты этого препарата включают увеличение нейротрансмиссии норадреналина и серотонина (5-гидрокситриптамина [5-HT]) пре- и постсинаптически.
Однако некоторые из этих эффектов наблюдались при дозах, превышающих дозы, используемые в клинике, что заставило некоторых авторов усомниться в их клинической значимости. Кроме того, амантадин действует как слабый неконкурентный антагонист NMDA-рецепторов и косвенно увеличивает высвобождение дофамина. Таким образом, индуцированная амантадином блокада рецепторов NMDA была предложена как соответствующий механизм действия в терапевтически значимых дозах.
Амантадин действует на пресинаптическую мембрану, усиливая высвобождение дофамина и ингибируя его обратный захват в гомогенатах головного мозга при более высоких дозах. Некоторые из этих дофаминергических эффектов наблюдаются при концентрациях выше, чем те, которые используются клинически у людей. Влияние амантадина на дофаминергическую передачу все еще остается спорным . Некоторые результаты показывают, что амантадин оказывает прямое действие на D2- рецепторы но другие исследования не сообщают о значительном воздействии на катехоламинергические рецепторы. Мореско и др. оценили пациентов, получавших амантадин (200 мг/день, 10-14 дней) и получавших L-ДОФА, прием которого был приостановлен за ночь до проведения позитронно-эмиссионной томографии. Пациенты были свободны от дофаминергических агонистов, антихолинергиков и антидепрессантов. У пациентов наблюдалось увеличение связывания C раклоприда в хвостатом теле и скорлупе. Это говорит о том, что амантадин увеличивает неосинтез рецепторов D 2 , что может представлять собой один из механизмов действия. Эффекты амантадина также связаны с ингибированием обратного захвата дофамина. Его антипаркинсоническая активность может быть связана с ингибированием обратного захвата дофамина в пресинаптических нейронах или увеличением высвобождения дофамина из пресинаптических волокон. Фармакологическое действие амантадина похоже на действие трициклических антидепрессантов. Значительное повышение уровня норадреналина наблюдалось после перорального приема амантадина здоровыми субъектами.
Норадренергические механизмы также могут быть вовлечены в действие амантадина. Амантадин является антагонистом рецепторов N -метил-D-аспартата (NMDA), который обычно используется для лечения болезни Паркинсона. Считается, что он ингибирует активацию рецептора NMDA за счет стабилизации ионных каналов и более быстрого закрытия каналов. Амантадин также может обладать иммуномодулирующими свойствами. Он восстанавливал выработку интерлейкина (IL)-2, который дисфункционален у пациентов с болезнью Паркинсона. Уровни IL-2 не соответствовали клиническому улучшению, поэтому значение этих результатов неясно. Другие исследования показали, что лечение амантадином было независимым предиктором улучшения выживаемости при болезни Паркинсона.
Исследователи оценили 50 пациентов с резистентной к лечению униполярной депрессией. После 2-недельного периода вымывания пациенты были рандомизированы на две группы: 25 пациентов получали только имипрамин (100 мг/сут) в течение 12 недель и 25 пациентов получали имипрамин (100 мг/сут) и амантадин (150 мг/сут, 2 раза). Пациентов оценивали с использованием рейтинговой шкалы депрессии Гамильтона (HDRS). Лечение только имипрамином не влияло на показатели HDRS. В группе, получавшей лечение имипрамином в сочетании с амантадином, баллы HDRS снизились через 6 недель. Кроме того, амантадин не изменяет фармакокинетику имипрамина или его активного метаболита дезипрамина в плазме.