31/05/2022 - 19:44
Депрессия, которая вносит основной вклад в глобальное бремя болезней среди населения в целом , долгое время рассматривалась в ревматологическом сообществе как «сопутствующее заболевание» ревматоидного артрита (RА).
В недавнем метаанализе распространенность большого депрессивного расстройства (MDD), широко известного как «депрессия», среди пациентов с RА с использованием диагностических критериев Диагностического и статистического руководства по психическим расстройствам оценивалась в 17% , а в популяции когорты в Канаде, коэффициент заболеваемости (IRR) для депрессии был значительно выше у лиц с развившимся RА по сравнению с общей популяцией.
Механизмы взаимосвязи депрессии и ревматоидного артрита
Существует несколько объяснений высокой частоты депрессии у пациентов с RА, включая влияние диагноза неизлечимого хронического заболевания, потерю социальных ролей и занятости из-за болезни и инвалидности и даже побочные эффекты лекарств.
Негативное влияние депрессии на функционирование имеет важные последствия для пациентов, поскольку ревматоидный артрит предъявляет значительные требования к ресурсам выживания тех, кто страдает этим заболеванием. Потеря энергии, пессимизм и негативный когнитивный стиль, характеризующие депрессию, снижают способность человека в депрессии справляться с трудностями.
Недавние достижения в области медицины и исследований способствовали разработке моделей, которые предлагают гипотезу воспаления для объяснения взаимосвязи между системным воспалением RА и последующим влиянием на мозг и его функцию.
Депрессия, окислительный стресс и ожирение
Интересной ассоциацией для рассмотрения является связь между окислительным стрессом и депрессией, ожирением и воспалением. Взаимосвязь между этими факторами и сном изучалась в Национальном обследовании здоровья и питания США (2005–2008 гг.) с использованием опросника здоровья пациентов-9 для определения депрессивных симптомов, измерения индекса массы тела (ИМТ) и лабораторных измерений С-реактивного белка для оценки воспаления и γ-глутамилтрансферазы как маркера окислительного стресса. Нормативный ИМТ смягчал взаимосвязь между окислительным стрессом и депрессивными симптомами, а более высокий ИМТ увеличивал вероятность депрессивных симптомов у женщин в зависимости от веса.
В то же время ожирение связано с более высоким риском ревматоидного артрита .
Негативное влияние курения на течение депрессии и ревматоидного артрита
Другой важной ассоциацией, которую следует учитывать, является воздействие курения, которое усиливает окислительный стресс, а также оказывает влияние на эпигенетическую и иммунную системы. Курение является признанным фактором риска RА, а также фактором риска развития депрессивных расстройств . Подкрепляя аргумент, прекращение курения связано с улучшением состояния при депрессии, а продолжение курения отрицательно влияет на исходы ревматоидного артрита.
Роль цитокинов во взаимосвязи депрессии и ревматоидного артрита
Провоспалительные цитокины, включая фактор некроза опухоли (TNF)α, интерлейкин (IL)-6 и IL-1β, системно циркулируют при воспалительной реакции при RА. Повышение уровня периферических цитокинов напрямую активирует три известных пути воздействия на структуры головного мозга: во-первых, нервный путь через афферентные нервы, тем самым оказывая влияние на ядра гипоталамуса головного мозга; во-вторых, гуморальный путь через прямой контакт с сосудистыми сплетениями и околожелудочковыми структурами, где отсутствует гематоэнцефалический барьер; и в-третьих, через активацию церебральных эндотелиальных клеток, что приводит к активации микроглии и последующей секреции провоспалительных цитокинов, протеаз и хемокинов, которые привлекают моноциты в области мозга, связанные с поведением. Как только провоспалительные цитокины входят в контакт с центральными структурами головного мозга, они могут воздействовать на области мозга, которые, как известно, имеют измененную функцию при депрессии, такие как медиальная префронтальная кора, гиппокамп, передняя поясная кора и базальные ганглии, в сочетании с влиянием на нейроэндокринную функцию и метаболизм нейротрансмиттеров.
Совсем недавно было установлено, что может существовать двунаправленная связь, а именно, что депрессия также может предрасполагать к развитию RА. Кроме того, в недавних исследованиях изучалось, влияет ли депрессия на изменение течения RА. Если это так, может быть роль конкретных терапевтических средств, которые будут использоваться для положительного воздействия на депрессию, улучшая исходы RА.
Воспаление при депрессии и ревматоидном артрите
В настоящее время принято считать, что воспаление является признаком депрессии, поскольку повышенный уровень провоспалительных цитокинов наблюдается при отсутствии аутоиммунного заболевания.
Интересно, что постулируется, что изменение реакции пациентов на фармакотерапию депрессии связано с изменениями баланса провоспалительных и невоспалительных цитокинов у индивидуума. Кроме того, систематический обзор 32 исследований, в которых сообщалось об уровнях цитокинов до и после лечения антидепрессантами, показал, что IL-4, IL-6 и IL-10 в периферической крови значительно снижались при лечении фармакологическими антидепрессантами, а IL-1 снижался при селективной терапии антидепрессантами (. использовались антидепрессанты класса ингибиторов обратного захвата серотонина).
Депрессия при аутоиммунных заболеваниях ( звенья патогенеза)
Механизмы, с помощью которых центральное воспаление при депрессии может вызывать системные воспалительные реакции и, в конечном счете, приводить к аутоиммунным заболеваниям, таким как ревматоидный артрит, все еще находятся в стадии изучения.
Предполагается, что иммунные изменения, такие как снижение частоты классических моноцитов и увеличение неклассических моноцитов , являются результатом нейротоксических процессов, возникающих в ответ на стресс в морфологически измененном мозге, опосредованных нарушением регуляции гипоталамо-гипофизарной системы ( гипофизарно-надпочечниковая ось и положительная петля обратной связи по воспалению). Увеличиваются клеточно-опосредованные иммунные цитокины, активируя индоламин-2,3-диоксигеназу. Активность индоламин-2,3-диоксигеназы усиливает катаболизм триптофана, что приводит к истощению запасов серотонина и образованию кинуренина. Нейротоксические вещества 3-гидроксикинуренин и хинолиновая кислота вырабатываются путем превращения кинуренина, что приводит к увеличению высвобождения глутамата и окислительного стресса, а также к снижению ГАМКергического ингибирующего контроля, который связан с большим депрессивным расстройством.
Эффекты ингибиторов циклооксигеназы - 2 на течение депрессии и ревматоидного артрита
Кальций/кальмодулинзависимые протеинкиназы типа II (βCaMKII) также могут играть важную роль. Эти киназы облегчают транскрипцию и экспрессию циклооксигеназы (ЦОГ-2), а ферментативная гиперактивность ЦОГ-2 может привести к продукции простагландина Е2 (PGE2), который является провоспалительным . В моделях крыс βCaMKII активируется в стрессовых ситуациях в области CA1 гиппокампа, что приводит к повышению уровня ЦОГ-2 и увеличению экспрессии PGE2.
В этих моделях были продемонстрированы благоприятные эффекты ингибирования ЦОГ-2 с помощью целекоксиба как в отношении уровней PGE2, так и в проявлении депрессивного поведения.
Таргетная антицитокиновая терапия
Имея данные о повышении уровня провоспалительных цитокинов при депрессии, неудивительно, что таргетная антицитокиновая терапия представляет интерес для первичного лечения MDD. Некоторые авторы проводят активное исследование тоцилизумаба (ингибитора IL-6) при рефрактерном к лечению MDD, а также опубликован протокол исследования для исследования, в котором будет оцениваться влияние однократной внутривенной инфузии тоцилизумаба на шкалу соматических симптомов.
Модуляция JAK/STAT также имеет теоретическое преимущество, поскольку этот путь участвует в нейрогенезе, синаптической пластичности, глиогенезе и активации микроглии, а также с некоторыми антидепрессантами, механизм действия которых опосредован JAK/STAT-зависимыми механизмами. В настоящее время проводятся другие рандомизированные исследования, изучающие эффекты терапии анти-FNO-α при ангедонии.
Исходы RА у пациентов с депрессией могут быть улучшены с помощью таргетной биологической терапии. В обзоре Choy и Calabrese представлены сводные данные об изменениях показателей шкалы MCS по шкале SF-36 в ходе 3 фазы клинических испытаний анти-IL6-терапии, а также выражено сильное впечатление о положительном эффекте. Формально это было оценено в систематическом обзоре и метаанализе рандомизированных контролируемых исследований при ревматоидном артрите , в которых наблюдался небольшой, но значительный эффект биологических модифицирующих заболевание противоревматических препаратов на MCS SF-36, при этом анти-IL6 терапия была наиболее эффективным лечением. для улучшения результатов MCS .
Также была изучена когорта пациентов с RА из Португалии с доказательствами того, что тоцилизумаб и сульфасалазин были связаны со сниженной вероятностью симптомов депрессии.