Обсессивно-компульсивное расстройство (ОКР) — это распространенное психическое заболевание , распространенность которого среди взрослых в течение жизни составляет 1–3% . Из-за лежащей в основе стигмы часто возникают значительные задержки перед диагностикой ОКР и началом лечения. Наиболее распространенные навязчивые мысли связаны с загрязнением (примерно у 50% пациентов), а наиболее распространенные навязчивые действия - ритуалы встречаются в 60% случаев, причем , и ритуалы мытья примерно у 50%. Обсессивно-компульсивное расстройство начинается в соответствии с бимодальным возрастным распределением и обычно сначала проявляется в позднем детстве и раннем подростковом возрасте или снова в раннем взрослом возрасте .
Этиопатогенез обсессивно - компульсивного расстройства
. Биологические процессы включают изменения в связях мозга, такие как дисбаланс кортико-стриато-таламо-кортикальных цепей нейронов, нарушение регуляции серотонинергической, глутаматергической и дофаминергической нейротрансмиссии, а также генетические и эпигенетические влияния , инфекции. Психологические модели фокусируются на когнитивных компонентах (например, оценке) и опыте обучения (например, уменьшении неприятных ощущений посредством определенных паттернов поведения) как факторах развития и поддержания болезни («когнитивно-поведенческая теория»). Внешние факторы. включают такие нагрузки, как критические жизненные события, ситуация в семье.
Лечение обсессивно - компульсивного расстройства
Согласно современным рекомендациям, наиболее эффективной терапией ОКР является комбинация психотерапии и фармакотерапии. Психотерапия включает специфическую для расстройства когнитивно-поведенческую терапию с экспозицией , а фармакотерапия первой линии проводится ингибиторами обратного захвата серотонина. Тем не менее, до половины всех пациентов с ОКР не получают клинически значимой пользы от этого комбинированного лечения, что побудило к усилиям, направленным на выявление диагностических подгрупп с конкретными патогенетическими механизмами, которые могут опосредовать резистентность к лечению, а также на способствовать улучшению вариантов лечения. По этой линии у подгруппы пациентов может быть вторичная форма ОКР с органической причиной, которая часто оказывается аутоиммунно-опосредованной. В новых критериях ICD-11, отражающих нозологию DSM-5, этот аспект учитывается путем введения категории «вторичное обсессивно-компульсивное расстройство или родственный синдром».
При первичных, идиопатических формах ОКР предполагается многофакторная этиология, при которой взаимодействуют биологические, психологические и социальные факторы.
PANDAS
Установлено, что обсессивно-компульсивные симптомы (ОКC) могут быть связаны с педиатрическим аутоиммунным нервно-психическим расстройством, обусловленным стрептококковой инфекцией (PANDAS) , которая, как предполагается, вызывается инфекцией бета-гемолитическими группами А. (Пиогенный стрептококк) . Предполагается, что реактивные аутоиммунные явления могут развиваться после инфекций, вызывающих PANDAS . Концепция PANDAS была недавно поддержана датским популяционным когортным исследованием 1 067 743 детей, продемонстрировавшим, что дети с положительными результатами тестов на стрептококки имели повышенный риск развития ОКР.
Интересно, что родственники первой степени родства пациентов с обсессивно-компульсивным расстройством также чаще страдают стрептококковыми инфекциями. Недавно концепция PANDAS была расширена на патогены, отличные от стрептококка и других аутоиммунных причин, и был введен термин педиатрический острый нейропсихиатрический синдром (PANS). В этом контексте другие патогены, такие как Mycoplasma pneumoniae , Borrelia burgdorferi , вирус болезни Борна и Toxoplasmosis gondii , также были идентифицированы как возможные причины PANS, связанного с иммунитетом.
Вопрос о том, может ли иммуноопосредованное вторичное обсессивно-компульсивное расстройство также развиться вследствие COVID-19, представляет собой весьма актуальный исследовательский вопрос, который предстоит выяснить в ближайшем будущем . Первые исследования такого рода продемонстрировали вызванную инфекцией продукцию нейрональных антител против различных антигенов у пациентов с COVID-19, у которых проявлялись необъяснимые неврологические симптомы.
Критерии PANDAS и PANS
Критерии PANDAS были разработаны SWEDO et.al. и описывают нейропсихиатрический синдром с наличием ОКР или тикового расстройства и временной ассоциацией появления симптомов со стрептококковой инфекцией группы А. До сих пор сообщения о подобных случаях во взрослом возрасте редки. PANDAS можно диагностировать при наличии всех следующих симптомов: наличие ОКР или тикового расстройства, появление препубертатных симптомов, острое начало и эпизодическое (ремиттирующее) течение, временная связь между стрептококковой инфекцией группы А и появлением/обострением симптомов, связь с неврологическими симптомами (моторная гиперактивность или хореоподобные движения.
Критерии PANS были разработаны на Консенсусной конференции PANS 2013 года . Они представляют собой расширение критериев PANDAS. PANS также может быть диагностирован в присутствии других нейротропных патогенов помимо стрептококков или в контексте других аутоиммунных заболеваний и без наличия неврологической симптоматики .
Должны быть соблюдены следующие критерии (1–3).
1. Внезапное, резкое начало ОКР или резкое ограничение приема пищи.
2. Одновременное наличие дополнительных психоневрологических симптомов (с таким же тяжелым и острым началом), по крайней мере, двух из следующих семи категорий: ○ тревога, эмоциональная лабильность и/или депрессия, раздражительность, агрессия и/или резко противодействующее поведение, поведенческая (развитая) регрессия, ухудшение успеваемости в школе (связанное с симптомами синдрома дефицита внимания и гиперактивности, нарушениями памяти, когнитивными изменениями), сенсорные или двигательные признаки, соматические изменения и симптомы, включая нарушения сна, энурез или учащение мочеиспускания.
3. Симптомы нельзя лучше объяснить известным неврологическим или медицинским расстройством, таким как хорея Сиденгама, системная красная волчанка, синдром Туретта или другие.
Критерии PANS достаточно широки и поэтому «неспецифичны». Обоснование исключения тиков из критериев PANS и добавления расстройств пищевого поведения с жестким ограничением приема пищи (по сравнению с критериями PANDAS) способствует расширению концепции. Таким образом, критерии PANS могут лишь указывать на возможный аутоиммунный синдром ОКР, но никоим образом не могут его доказать.
Необходимы дальнейшие исследования, чтобы установить чувствительность и специфичность этих критериев по отношению к синдрому ОКР, поддающемуся иммунотерапии, хотя известные испытания иммунотерапии в этой группе были отрицательными или неубедительны, что потенциально предполагает необходимость для изменения критерие.
Факторы иммунитета
Вторичное ОКР также может возникать в контексте аутоиммунного энцефалита (АЕ); и быть связано с установленными аутоиммунными заболеваниями центральной нервной системы (ЦНС), такими как рассеянный склероз . Синдромы ОКР также могут возникать в контексте системных аутоиммунных заболеваний . Общенациональное исследование, проведенное в Тайване с участием 63 165 пациентов с аутоиммунными заболеваниями в анамнезе и 315 825 человек из контрольной группы, показало более высокую частоту ОКР у пациентов с предшествующими аутоиммунными заболеваниями, особенно у пациентов с системной красной волчанкой, дерматомиозитом и синдромом Шегрена . Другое общенациональное исследование, проведенное в Швеции у 30 082 пациентов с ОКР, продемонстрировало значительную корреляцию с различными аутоиммунными расстройствами: у лиц с ОКР риск любых аутоиммунных расстройств был повышен на 43%.
Наконец, иммунологические изменения также могут быть выявлены у пациентов с наиболее вероятными первичными формами ОКР; однако на результаты может повлиять распространенность нераспознанных в настоящее время вторичных форм обсессивно-компульсивного расстройства в некоторых группах населения. Несколько генетических исследований, исследований цитокинов или антител предполагают участие иммунологических механизмов , провоспалительных цитокинов и антител, обнаруженных у пациентов с ОКР. Эти наблюдения также подтверждаются субклиническими воспалительными изменениями в крови и изменениями в микробиоме пациентов с ОКР. Однако эти наблюдения все еще неубедительны; например, один метаанализ изменений цитокинов в сыворотке так и не выявил существенных различий по сравнению с контролем.
Доказательства иммунологических причин при первичных формах обсессивно-компульсивных расстройств
Снижение уровня IL-1β и снижение уровня TNFα у пациентов без депрессии с ОКР.
Повышенный уровень IL-6 у взрослых (не принимающих лекарства) пациентов с обсессивно-компульсивным расстройством
Полиморфизм гена TNF-α-238G/A может привести к снижению риска предрасположенности к обсессивно-компульсивному расстройству.
Высокая частота антител к базальным ганглиям.
Ассоциация с токсоплазменной инфекцией.
Высокочастотные антитела к стрептолизину О, стрептокиназе и ДНКазе В
Антитела к рецептору дофамина (D1/2) и антитела к лизоганглиозиду чаще встречаются у пациентов с PANDAS и обсессивно-компульсивными симптомами.
Часто встречаются антитела к энолазе.
Описано большее количество антител против спинномозговой жидкости, связывающихся с базальными ганглиями и таламусом
Антитела к герпесу IgG чаще встречались в спинномозговой жидкости пациентов по сравнению с контрольной группой .
Аутоиммуный энцефалит
Даже установленный аутоиммунный энцефалит (AE) может проявляться преобладающими или изолированными психическими расстройствами . В этом контексте также может возникнуть симптомы ОКР . Ассоциации были описаны для пациентов с анти-NMDA-R, анти-ГАМК- А , анти-дофаминовыми (D1/D2), анти-базальными ганглиями и анти-Ma2/CV2 антителами . В 2016 г. впервые были определены международные согласованные критерии возможного AE. В 2017 г. были опубликованы желтые и красные флажки для выявления AE у психиатрических пациентов . В 2020 г. впервые были опубликованы международные консенсусные критерии аутоиммунного психоза (АP).
Согласованные критерии аутоиммунного энцефалита и аутоиммунного психоза, а также симптомы красного и желтого флага аутоиммунного энцефалита у психически больных
Согласованные критерии возможного аутоиммунного энцефалита
Подострое начало (быстрое прогрессирование менее чем за 3 месяца) дефицита рабочей памяти, изменения психического состояния или психопатологических симптомов.
Новые фокальные неврологические данные
Судороги (лицеплечевые дистонические судороги)
Плеоцитоз спинномозговой жидкости, плеоцитоз спинномозговой жидкости или специфичные для спинномозговой жидкости олигоклональные полосы или повышенный индекс IgG
МРТ с подозрением на энцефалит, двусторонние аномалии головного мозга на Т2-взвешенной МРТ FLAIR сильно ограничены медиальными отделами височных долей, мезиовисочная гиперинтенсивность, картина атрофии
Исключение альтернативных причин
Красные и желтые флажки для аутоиммунного энцефалита
Снижение уровня сознания.
Аномальные позы или движения (орофациальная дискинезия, дискинезия конечностей).
Вегетативная нестабильность
Очаговый неврологический дефицит
Афазия или дизартрия
Быстрое прогрессирование (несмотря на терапию)
Гипонатриемия
Кататония
Головная боль
Другие аутоиммунные заболевания (например, тиреоидит)
Изменения ЭЭГ (замедление, эпилептическая активность или крайняя дельта-альфа активность)
Согласованные критерии аутоиммунного психоза
Психотические симптомы с внезапным началом (быстрое прогрессирование <3 месяцев) с по крайней мере одним из следующих признаков: в настоящее время или недавно диагностирована опухоль, двигательное расстройство (кататония или дискинезия), неблагоприятный ответ на нейролептики, вызывающий подозрение на злокачественный нейролептический синдром, тяжелая или непропорциональная когнитивная дисфункция.
Снижение уровня сознания, судороги, вегетативная дисфункция (ненормальное или неожиданно колеблющееся артериальное давление, температура или частота сердечных сокращений).
«Энцефалопатические» изменения ЭЭГ (т. е. спайки, спайк-волновая активность или замедление ритма, фокальные изменения или чрезмерная дельта-кисть).
Модель PANDOS/PANS
Инфекции, вызванные ß-гемолитическими стрептококками, такими как Streptococcus pyogenes , чаще всего приводят к локализованным заболеваниям глотки, в результате чего возникает тонзиллофарингит. Последующие осложнения стрептококковых инфекций могут включать острую ревматическую лихорадку, острый гломерулонефрит, малую хорею и PANDAS. OCS у пациентов с PANDAS обычно впервые проявляется с задержкой в несколько недель; по состоянию на 4 августа 2021 г.). Заражение Streptococcus pyogenes и последующая выработка антистрептококковых антител (антитела к стрептолизину О и к ДНКазе В; может вызвать аутоиммунный ответ посредством молекулярной мимикрии, процесса, при котором антитела хозяина, направленные против Streptococcus pyogenes , перекрестно реагируют с различными эпитопами базальных ганглиев .
В свете доказательств того, что ОКР связано с соответствующей дисфункцией базальных ганглиев , кажется правдоподобным, что такие антитела против различных эпитопов базальных ганглиев могут индуцировать ОКР. В том же духе результаты исследований на животных подтверждают гипотезу о том, что стрептококковые инфекции могут индуцировать OCS . Однако нет прямых доказательств того, что единственная инъекция таких антител может вызывать ОКР. У пациентов с PANDAS были обнаружены реактивные антитела к D1/D2R, к базальным ганглиям, к лизоганглиозиду и к тубулину, а также опосредованная антителами активация кальций-кальмодулин-зависимой протеинкиназы II (CaMKII). Активация CaMKII может изменить высвобождение дофамина. До настоящего времени эффекты анти-D1/D2R-антител лучше всего понимаются следующим образом: in vitro они приводят к интернализации дофаминовых рецепторов, потенциально приводя in vivo к энцефалиту базальных ганглиев и гиперинтенсивным сигналам в базальных ганглиях. Два недавно опубликованных исследования продемонстрировали, что антитела иммуноглобулина (Ig) G в сыворотке пациентов с PANDAS, по-видимому, также специфически связываются с холинергическими интернейронами в стриатуме.
Теоретически дисфункция гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) может позволить антителам проходить, и доказательства этого были продемонстрированы на животных моделях и у пациентов с ОКР . В недавно разработанной мышиной модели повторная интраназальная стимуляция стрептококком группы А способствовала миграции клеток Th17 со специфичностью к стрептококку группы А в головной мозг, нарушению ГЭБ, отложению сывороточного IgG в головном мозге, активации микроглии и потере возбуждающих синаптических белков