Начиная с 2014 года Итан не переставал ждать и надеяться, что когда-нибудь он узнает, что произошло с его супругой Мией. И, вот, спустя несколько лет он получает информацию, которая дает понять - девушка жива. Герой тут же отправляется к месту, где Мию видели в последний раз, и этим местом оказывается особняк четы Бейкеров, расположенный в городе Далви, штат Луизиана.
Когда Итан добрался до дома, он понял, что действовать нужно скрытно. Проникнув внутрь, он исследует комнаты и спускается в подвал, где и обнаруживает свою жену. Пребывая вне себя от радости, герой намеревается поскорее убраться из этого ужасного места, но он не успевает реализовать задуманное.
Помешала Итану сама Мия - в один момент девушка будто взбесилась, атаковав своего мужа. После инцидента она куда-то пропадает, а на сцене появляется Джек Бейкер - глава семейства, который выглядит и ведет себя, как настоящий монстр.
Итан приходит в себя, сидя на стуле привязанный, а за столом удобно расположились все остальные члены семейства. По всей видимости, родственники собрались пообедать, однако, взглянув на "угощения", Итана чуть не вырвало.
Как бы там ни было, он старался сдерживать себя, не давая маньякам лишнего повода совершить непоправимое. Дождавшись, когда ругающиеся Бейкеры выйдут из помещения, герой освобождается из пут и отправляется в новый забег по дому в надежде снова отыскать Мию.
Само собой, его исчезновение недолго оставалось тайной, и за героем тут же пускаются в погоню хозяева поместья. Пытаясь отбиваться от преследователей, Итан понимает, что с Бейкерами явно что-то не так, ведь их не берет ни огнестрельное, но холодное оружие. Некоторое время спустя он обнаруживает Зои Бейкер - девушку, которая, в отличие от своих родственников, не является чудовищем. Она утверждает, что и члены ее семьи, и сама Мия заражены некой болезнью, которая уничтожает в них все человеческое.
Чтобы спасти Мию, Итану необходимо приготовить специальную вакцину, для которой потребуется найти несколько ингредиентов. В процессе ему неоднократно приходится сталкиваться с Джеком, который способен регенерировать буквально любые повреждения. Но, несмотря на это, Итану удается найти все необходимое для приготовления препарата, который позволяет ему спасти и Мию, и Зои.
Точнее, попытаться спасти - приготовив две дозы вакцины, Итан вынужден дать одну из них Джеку, который загнал героя в угол. Если бы он так не поступил, мутант бы его точно прикончил, а потому вскоре Уинтерсу предстоит сделать непростой выбор, на ком использовать вторую дозу: на Мии или на Зои.
Хотя, какие уж тут сомнения, решение Итана было весьма предсказуемым.
Пообещав вернуться за Зои, герой вместе с женой покидают особняк, напоследок узнав от девушки, что весь этот кошмар случился с ее семьей после того, как они встретили некую девочку по имени Эвелина.