03/06/2022 - 13:53
В эту заметку включены такие биомаркеры рассеянного склероза (MS) , как GFAP, лептин, BDNF, копептин.
Однако , здесь не освящены такие биомаркеры , как CH3L1, CXCL-13 и CXCL-11, остеопонтин, тяжелые и легкие цепи нейрофиламента, микро- и кольцевые РНК, которые являются наиболее многообещающими и широко исследуемыми биомаркерами этогоаутоиммунного воспалительного нейродегенеративного расстройства центральной нервной системы.
GFAP
GFAP представляет собой мономерный белок промежуточных филаментов типа III длиной 8–9 нм, кодируемый геном GFAP, расположенным на длинном плече хромосомы 17 у человека . Он экспрессируется в различных типах клеток в организме во время развития. Тем не менее, в центральной нервной системе он почти исключительно продуцируется и обнаруживается в цитоплазме зрелых астроцитов.
Сегодня точная роль GFAP неясна, но в первую очередь считается, что он играет роль в поддержании формы и обеспечивает механическую прочность астроцитов .
Повышенные уровни GFAP могут быть обнаружены как в крови, так и в спинномозговой жидкости после гиперплазии популяции астроцитов в ЦНС. Мозг человека реагирует астроцитозом и глиальным рубцеванием на различные виды повреждений (травмы, химические повреждения, различные генетические и негенетические нарушения и т. д.), что приводит к повышению уровня GFAP в спинномозговой жидкости (CSF). Интересно, что ни натализумаб, ни митоксантрон, ни ритуксимаб не влияли на уровни GFAP в спинномозговой жидкости.
Существует гораздо меньше исследований, изучающих уровни GFAP в крови, чем исследований, оценивающих уровни GFAP в спинномозговой жидкости. Исследование, основанное на 245 пациентах с MS и 53 контрольных группах, показало, что у пациентов с MS уровень GFAP в крови был выше, чем в контрольной группе. После дифференциации по подтипу заболевания у пациентов с рецидивирующе-ремиттирующим заболеванием было обнаружено, что уровни GFAP в крови сходны с таковыми у контрольных субъектов . В отличие от уровней GFAP в спинномозговой жидкости, пациенты с PPMS имели более высокие концентрации GFAP в сыворотке, чем пациенты с RRMS. Кроме того, уровень GFAP в сыворотке, но не в ЦСЖ, коррелировал с тяжестью заболевания, особенно у пациентов с первично-прогрессирующим заболеванием.
Уровни GFAP в спинномозговой жидкости, по-видимому, коррелируют с рассеянным склерозом и различными подтипами заболевания, отражая различную степень повреждения астроцитов и последующего астроглиоза, наблюдаемого при различных подтипах заболевания. Таким образом, уровни GFAP могут помочь дифференцировать PPMS и RRMS на ранних стадиях, когда еще нелегко отличить их друг от друга. Кроме того, GFAP может стать ценным маркером тяжести и прогрессирования заболевания. Тем не менее, для подтверждения этих результатов необходимы дополнительные исследования с более крупными когортами, особенно в случае измерений GFAP из сыворотки.
Лептин
Лептин, кодируемый геном Ob [, состоит из 167 аминокислот и весит 16 кДа. В основном он продуцируется клетками белой жировой ткани, энтероцитами, Т-лимфоцитами и клетками костного мозга . Лептин оказывает свое действие через цитокиновый рецептор типа I , играет ключевую роль в регуляции нескольких процессов, таких как ангиогенез( процесс образования кровеносных сосудов в органе или ткане), заживление ран, свертывание крови, голод, энергетический баланс и расход, накопление жира, кроветворение, а также иммунный и воспалительный ответ организма.
В последние годы изменения уровня лептина были связаны с развитием рассеянного склероза и других аутоиммунных заболеваний , поскольку было обнаружено, что лептин является ключевым модулятором иммунной системы.
Было показано, что лептин оказывает влияние на клеточные линии нейтрофилов и макрофагов , способствует пролиферации аутореактивных Т-клеток, ингибирует пролиферацию Treg-клеток, а также способствует секреции и фосфорилированию некоторых провоспалительных цитокинов.
Измененная экспрессия этих цитокинов может вывести из равновесия соотношение регуляторных Т-клеток Th1 и Th2, процесс, связанный с развитием MS.
У пациентов с MS был обнаружен значительно более высокий уровень циркулирующего лептина. Эти результаты были подтверждены другим исследованием, в котором было обнаружено, что избыточный вес в возрасте 15 лет и ожирение в молодом возрасте (в возрасте 20 лет) увеличивают риск развития MS более чем в два раза. Точно так же, по сравнению с контролем, более высокие уровни лептина наблюдались у пациентов с РРРС, и даже более высокие уровни были измерены у пациентов с SPMS. Другой цитоплазматический белок жировой ткани, белок, связывающий жирные кислоты адипоцитов (A-FABP), был заметно повышен у детей с MS по сравнению с контрольной группой.
Исследование шведского биобанка, в котором изучался риск развития рассеянного склероза на основе уровней циркулирующего лептина и инсулина у пациентов моложе 40 лет, подтвердило эти результаты . Большинство ранее опубликованных работ поддерживают аргумент о том, что повышенный уровень лептина является фактором риска развития рассеянного склероза.
BDNF
Мозговой нейротрофический фактор (BDNF) является членом семейства нейротрофинов, и из-за различного сплайсинга(процесс вырезания определённых нуклеотидных последовательностей из молекул РНК и соединения последовательностей, сохраняющихся в «зрелой» молекуле, в ходе процессинга РНК) в ответ на разные стимулы продуцируется по меньшей мере 34 различных транскрипта мРНК .
BDNF широко экспрессируется в центральной нервной системе и широко известен как основной регуляторный белок для различных типов нейронов как во взрослом, так и в развивающемся мозге . Через два рецептора (высокоаффинный TrkB и низкоаффинный p75 ), он играет жизненно важную роль в регуляции нескольких сигнальных путей, которые контролируют выживание, рост, дифференцировку и апоптоз различных типов клеток, и, таким образом, играет ключевую роль в развитии нейронов, нейронной пластичности и долгосрочной потенциации синапсов.
Наибольшее внимание и исследования, касающиеся генетических вариаций в гене, кодирующем BDNF, были направлены на однонуклеотидный полиморфизм (SNP) rs6265, который вызывает замену валина на метионин в кодоне 66 (Val66Met). Эта мутация изменяет продоменную структуру гена, которая становится функциональной; но приводит к неправильному сворачиванию белка. Эта неспособность фолдинга (процесс формирования пространственной структуры белка) вызывает нарушение и снижение зависимого от активности высвобождения BDNF, снижает связывание BDNF с его рецептором TrkB и приводит к изменению белок-белковых взаимодействий и конформационной стабильности . Мутация Val66Met не имеет равномерного географического распределения. Носители Met (генотип Met/Met или Val/Met) составляют примерно от 1/3 до половины населения европеоидной расы в США и Европе. Между тем, частота носителей Met намного выше (~ 70%) у азиатских популяций в Китае, Японии и Корее.
В последние годы мутация Val66Met была связана с множеством психических и нейродегенеративных заболеваний (болезнь Хантингтона, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, БАС, РС). Другие полиморфизмы гена BDNF, как полагают, также связаны с нейрональными нарушениями и нарушением скорости визуальной когнитивной обработки. Напротив, несколько исследований опровергают вышеуказанные ассоциации, поскольку им не удалось найти убедительных доказательств связи этих изменений в гене BDNF либо с болезнью Альцгеймера, либо с рассеянным склерозом .
Различия в распространенности носителей по всему миру могут быть, по крайней мере, частично возможным объяснением различных противоречивых ассоциаций, продемонстрированных между этими генетическими полиморфизмами и нейронными расстройствами. Cуществует некоторое несоответствие в отношении измеренных уровней BDNF в крови на разных стадиях и подтипах MS. Некоторые авторы обнаружили повышенный уровень BDNF в сыворотке пациентов в фазе рецидива. Напротив, другие исследователи обнаружили более низкие, чем обычно, уровни BDNF в сыворотке у пациентов с РРРС, независимо от того, находятся ли они в стадии ремиссии или рецидива. Точно так же по сравнению с HCs все пациенты с MS (независимо от подтипа) на популяционном уровне имели более низкие уровни BDNF. Самые низкие концентрации были измерены у пациентов с SPMS, за которыми следовали пациенты с RRMS. Это согласуется с предыдущими выводами о том, что уровни BDNF как в сыворотке, так и в спинномозговой жидкости снижены у пациентов с MS по сравнению с контролем.
Копептин
Копептин является более стабильной С-концевой гликопептидной частью проаргинина вазопрессина (про-АVP), состоящей из 39 аминокислот . Он в основном секретируется паравентрикулярным и супраоптическим ядрами гипоталамуса и обнаруживается в плазме в эквимолярной концентрации с АVP . Поскольку он более стабилен, чем AVP, его можно использовать в качестве суррогатного биомаркера . Гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая (HPA) ось инициируется и модулируется стрессорами различной природы . Поскольку известно, что копептин является надежным симулятором секреции АКТГ, было предложено использовать его в качестве потенциального маркера для косвенного мониторинга активности HPA. Неудивительно, что копептин в основном оказался надежным диагностическим маркером сердечно-сосудистых заболеваний, в патогенезе которых ключевую роль играет дисфункция HPA и вазопрессинергической системы. Кроме того, различные прижизненные и посмертные исследования обнаружили нарушения в системе HPA у пациентов с MS . Гиперактивность оси HPA была связана с более быстрым прогрессированием заболевания, а увеличенные надпочечники были обнаружены посмертно у пациентов с рассеянным склерозом, что согласуется с повышенной продукцией глюкокортикоидов . Кроме того, были зарегистрированы повышенные уровни кортизола в спинномозговой жидкости и более высокое количество коэкспрессирующих CRH и AVP нейронов в гипоталамусе. Эти изменения были связаны с более короткой продолжительностью заболевания и более быстрым прогрессированием . Кроме того, повышенная реакция пробуждения кортизола была показана у пациентов с EDSS прогрессирующим RRMS, в то время как уровни кортизола у пациентов со стабильным EDDS не отличались от здоровых людей.
Положительная корреляция наблюдалась между уровнями кортизола и копептина у пациентов с MS с ожирением. Результаты указывают на ожирение, а не сам MS является виновником наблюдаемых изменений уровней копептина и кортизола у пациентов с MS.