Цитомегаловирус (CMV) — широко распространенный двухцепочечный ДНК-вирус, относящийся к β-подгруппе семейства герпесвирусов. CMV демонстрирует двухцепочечный (ds) геном DNA, характеризующийся огромной емкостью генома, с оценками более чем 200 открытых рамок считывания (ORF), даже несмотря на то, что профилирование рибосом и анализ транскриптов выявили дополнительные ранее не идентифицированные ORF (~ 751 транслируемая ORF). Инфекция CMV сохраняется у хозяина на протяжении всей жизни из-за способности вируса устанавливать латентный период.
Несмотря на то, что одним хорошо охарактеризованным вирусным резервуаром являются гемопоэтические клетки, точное латентное место остается неясным. Интересно, что вопреки классической точке зрения становится очевидным, что латентно-ассоциированная экспрессия генов отражает литические вирусные паттерны, хотя и на гораздо более низких уровнях экспрессии.
Во время латентного периода в инфицированных CD34 + клетках-предшественниках и CD14 + моноцитах хроматин CMV связан с репрессивными маркерами, такими как H3K9Me3, H3K27Me3, и репрессорами транскрипции, такими как гетерохроматиновый белок 1 (HP1) и KRAB-ассоциированный белок 1 (KAP1).
Во время миелоидной дифференцировки и активации транскрипционные репрессоры подавляются, а вирусный хроматин несет транскрипционно-активные маркеры, такие как ацетилированные гистоны (AcH) и фосфорилированный гистон H3. Некоторые данные свидетельствуют о том, что хроническая инфекция CMV ускоряет возрастные эпигенетические изменения, указывая на взаимодействие между CMV и регуляцией эпигенетического механизма. В то же время эпигенетические события играют ключевую роль в патофизиологии аутоиммунных/воспалительных состояний.
Большое количество доказательств показало, как CMV может использовать несколько своих генов для управления врожденной и адаптивной иммунной системой инфицированного субъекта. Эта особенность наряду со многими другими, такими как его широкий тропизм , его способность сохраняться в хозяине во время латентных фаз и реактивации и, как уже упоминалось, его глобальное распространение , делает CMV потенциальным этиологическим агентом AD. Причинно-следственная связь между инфекцией CMV и AD( eng. autoimmune diseases, аутоиммунные заболевания ) может показаться трудной для определения эпидемиологически, учитывая широкое распространение CMV и редкое возникновение AD.
Появляется все больше доказательств того, что инфекция CMV все чаще ассоциируется с ревматологическими заболеваниями, например, системной красной волчанкой (SLE), системным склерозом (SS) и ревматоидным артритом (RА), а также с неврологическими расстройствами, например, с рассеянным склерозом (MС), кишечными расстройствами и метаболическими нарушениями ( заболевания, такие как диабет 1 типа- CD1).
Несмотря на огромные усилия, исследователи до сих пор не смогли различить, является ли CMV инициатором AD или эпифеноменом( сопутствующим), который может просто усугубить течение AD.
После первоначальной инфекции вирус устанавливает латентность в низкодифференцированных миелоидных предшественниках, откуда он может реактивироваться в более позднее время, вызывая рецидивы.
У иммунокомпетентных субъектов( которые способны реализовать достаточный иммунный ответ) первичная инфекция CMV обычно протекает бессимптомно, в то время как у пациентов с ослабленным иммунитетом инфекция CMV может привести к тяжелым, опасным для жизни заболеваниям, клиническая тяжесть которых соответствует степени иммуносупрессии( угнетение иммунитета по тем или иным причинам).
Существование строгой взаимосвязи между CMV и иммунной системой привело многих к гипотезе о том, что CMV также может быть вовлечен в аутоиммунные заболевания (AD). Действительно, признаки активной вирусной инфекции были обнаружены при различных АD, таких как ревматологические, неврологические, кишечные расстройства, и метаболические заболевания. Кроме того, инфицирование CMV часто связывают с повышенной продукцией аутоантител, которые играют движущую роль в прогрессировании болезни Альцгеймера, как это наблюдается у пациентов с системной красной волчанкой (SLE). Документированные механизмы аутоиммунитета, связанного с CMV, включают молекулярную мимикрию, воспаление и неспецифическую активацию В-клеток.
1.Молекулярная мимикрия
Внешний антиген, который может иметь структурное сходство с определёнными антигенами хозяина; таким образом, любое антитело, продуцируемое против этого антигена (которое имитирует собственные антигены), также может теоретически связываться с антигенами хозяина и усиливать иммунный ответ.
Интересно, что при инфицировании CMV иммунокомпетентные хозяева склонны к развитию аутоиммунной реакции посредством образования аутоантител, что чаще происходит у лиц с системным поражением. У реципиентов трансплантата костного мозга, инфицированных CMV, довольно часто вырабатываются органоспецифические аутоантитела против аминопептидазы человека CD13. или общего фосфолипида, тогда как у реципиентов трансплантата солидных органов вырабатываются неорганоспецифические аутоантитела. Соответственно, гипергаммаглобулинемия, криоглобулинемия и продукция аутоантител являются общими признаками мононуклеоза, вызванного CMV.
Считается, что эта неспецифическая гиперактивация гуморального иммунитета представляет собой механизм уклонения от вирусного иммунного ответа, поскольку он сдерживает ответ В-клеток хозяина. Как только ткань инфицирована, активированные антигенпрезентирующие клетки (АPC) притягиваются к месту инфекции и высвобождают высокие уровни цитокинов и хемокинов, которые активируют аутореактивные Т- или В-клетки, что приводит к потере толерантности, феномену, называемому «активация свидетеля».
Несколько доказательств указывают на роль инфекции CMV в повреждении сосудов и стенозе , что является довольно частым и смертельным исходом у пациентов с AD
Имеются также некоторые данные, указывающие на то, что инфекция HCMV и AD взаимно влияют друг на друга. В частности, в то время как первичная или вторичная инфекция HCMV может вызывать хроническое системное воспаление типа I, которое может способствовать аутоиммунитету, что в конечном итоге приводит к AD, аутоиммунные обострения также могут вызывать реактивацию CMV. Иммуносупрессия, вызванная CMV, имеющая тяжелые последствия у реципиентов трансплантатов, также может играть защитную роль в течении AD.
Модуляция иммунной системы цитомегаловирусом
CMV установил сложную связь с иммунной системой хозяина как для системного распространения, так и для латентного периода .
Действительно, первичная и латентная инфекция CMV может контролироваться иммунной системой хозяина иерархическим и избыточным образом с помощью интерферонов типа I и II (IFN), натуральных киллеров (NK) и CD8 + и CD4 + T-клеток . И наоборот, в различных клинических условиях у пациентов наблюдается иммунодефицит, и выявляется сильный системный воспалительный ответ, особенно вызванный цитокинами, такими как TNF-α, а также снижение иммунной функции.
Воспалительные каскады могут стимулировать главный непосредственно ранний промотор (MIEP) CMV с последующей реактивацией CMV из латентного периода . Реактивация CMV также часто наблюдается у иммунокомпетентных серопозитивных взрослых, где она может усугубить хронические заболевания, такие как AD И наоборот, воспалительная среда AD, может индуцировать реактивацию CMV, вызывая репликацию.
CMV, благодаря своей непрерывной коэволюции с хозяином, разработал арсенал механизмов иммунного ускользания для противодействия иммунной системе, особенно «нежелательному» воспалению . Эти «вирусные гамбиты» заслуживают особого внимания.
Адаптивный иммунитет имеет решающее значение для контроля первичных инфекций CMV, которые впоследствии могут быть усилены клональной экспансией активированных CD4 + и CD8 + T-клеток. Чтобы противодействовать этому ответу, CMV использует пять вирусных гликопротеинов (т. е. US2, US3, US6, US10 и US11), все из которых способны вмешиваться в презентацию антигена класса I главной гистосовместимости (MHC) . и распознавание антигенного пептиды CD8 + Т-клетками. При этом важная роль в регуляции продукции антигенных пептидов и ингибировании продукции вирусных эпитопов играет CMV miR-US4-1, которая, воздействуя на аминопептидазу 1 эндоплазматического ретикулума (ERAP1), ингибирует ответ CD8 + T-клеток. Сходным образом miR-UL112-5p CMV, по-видимому, подавляет экспрессию ERAP1, тем самым ингибируя процессинг и представление pp65 CMV цитотоксическим Т-лимфоцитам (CTL). Наконец, при инфицировании клеток THP-1 CMV pUL8 снижает уровни провоспалительных факторов, чтобы ингибировать воспаление , тогда как CMV pUL10 опосредует иммуносупрессию, уменьшая пролиферацию Т-клеток и продукцию цитокинов.
С другой стороны, врожденный иммунитет представляет собой первую линию защиты хозяина от внешних патогенов. Первоначальный внутриклеточный ответ запускается рецепторами распознавания образов (PRR), которые после обнаружения патоген-ассоциированных молекулярных паттернов (PAMP) могут активировать нижестоящий сигнальный путь, ведущий к продукции IFN I типа и высвобождению провоспалительных цитокинов. Также в этом случае CMV разработал различные стратегии для обхода врожденного иммунитета . Например, одна группа исследователей недавно показала, что тегументный белок HCMV pp65, также известный как pUL83, связывается с циклической гуанозинмонофосфат-аденозинмонофосфатсинтазой (cGAS), тем самым подавляя ее способность стимулировать продукцию IFN-β. Сходным образом было показано, что белок тегумента UL31 взаимодействует с cGAS, тем самым снижая продукцию cGAMP и экспрессию гена IFN I типа
В соответствии с функцией иммунного ускользания белков тегумента CMV два исследования Fu et al. показали, что pp71, также известный как pUL82, может ингибировать перемещение стимулятора генов IFN (STING) и что UL42 является негативным регулятором пути cGAS/STING . Другой гликопротеин MCV, известный как US9, может подавлять IFN типа I, вмешиваясь в пути митохондриального противовирусного сигнального белка (MAVS) и STING [. Кроме того, белок 86 кДа (IE86) HCMV немедленно-раннего (IE) подавляет экспрессию мРНК IFN-β, предотвращая опосредованную ядерным фактором-κB (NF-κB) трансактивацию IFN-β. Интересно, что новое исследование Kim et al. показали, что IE86 может также ингибировать активацию промотора IFN-β, индуцируя деградацию STING через протеасому.
Врожденная иммунная система также зависит от согласованного антимикробного действия NK, дендритных клеток и макрофагов . В частности, NK играют основную роль в противодействии вирусной инфекции благодаря их способности распознавать инфицированные вирусом клетки через активирующие или ингибирующие рецепторы, например, NKG2D и NKp30. Как следствие, CMV развил различные стратегии уклонения от иммунитета, основанные на модуляции NK-рецепторов . Например, было показано, что HCMV UL142, UL148a, US9, US18 и US20 подавляют — в разной степени и иногда аллель-специфическим образом — связанную с полипептидом МНС класса I последовательность A (MICA), одну из восьми различных лигандов NKG2D . Кроме того, miR-UL112 и UL16 могут ингибировать экспрессию последовательности B, родственной полипептиду MHC класса I (MICB). Помимо MICB, UL16 также может подавлять экспрессию UL16-связывающего белка 1 (ULBP1), ULBP2 и ULBP6. Вместо этого на ULBP3 нацелен UL142, который также может действовать как ингибитор MICA . Способность одновременно уклоняться от множественных клеточных путей также была показана для US18 и US20, оба из которых способны ингибировать MICA и лиганд NKp30 B7-H6. Более того, CMV кодирует набор Fcγ-связывающих гликопротеинов (вирусные FcγRs, vFcγRs), которые связываются с Fc-областью IgG хозяина и облегчают уклонение от иммунного ответа хозяина. В частности, были идентифицированы четыре vFcγR, кодируемые HCMV: gp68 (UL119-118), gp34 (RL11), gp95 (RL12) и gpRL13 (RL13) . Они имеют решающее значение для ускользания вируса как от врожденного, так и от адаптивного иммунного ответа, включая антителозависимую клеточную цитотоксичность (ADCC) .
Другой стратегией, которую приобрел CMV, является способность продуцировать вирусные продукты, гомологи цитокинов, хемокинов и их рецепторов, которые могут изменять иммунный ответ и клиренс вируса во время продуктивной или латентной фазы инфекции . Среди этих факторов HCMV кодирует гомолог интерлейкина 10 (IL-10), известный как cmvIL-10, который может модулировать иммунный ответ и индуцировать репликацию и персистенцию вируса. cmvIL-10 может стимулировать дифференцировку аутореактивных В-клеток, с одной стороны, и, с другой стороны, подавлять провоспалительные факторы, нарушая иммунный ответ и вызывая хроническую продуктивную инфекцию. При различных аутоиммунных заболеваниях IL-10 демонстрирует измененную экспрессию из-за полиморфизма в его промоторе, и повышенные уровни IL-10 были обнаружены у пациентов с SLE и синдромом Шегрена (СС) . Хотя прямая связь между CMV, IL-10 и аутоиммунными заболеваниями еще не установлена, необходимы дальнейшие исследования, чтобы лучше прояснить возможную роль гомологов цитокинов CMV в этих заболеваниях.
Интересно, что полиморфизмы в сигнальных путях цитокинов могут быть вовлечены в аутоиммунные нарушения в связи с вирусной инфекцией. Например, была описана связь между генетическими полиморфизмами, связанными с цитокинами, такими как однонуклеотидные полиморфизмы (SNP) в преобразователе сигнала и активаторе транскрипции 4 (STAT4) или интерлейкине 10 (IL-10), и различными аутоиммунными нарушениями , идентифицируя IFN-α как модификатор окружающей среды аллеля риска STAT4 и указывая на большой риск развития расстройства во время вирусной инфекции. Эти результаты позволяют предположить, что измененная функция или экспрессия различных цитокинов может предрасполагать к аутоиммунному заболеванию или модулировать его проявления.
CMV может индуцировать или закреплять аутоиммунитет посредством различных процессов, которые можно разделить на две категории: (1) антиген-специфические (т. е. молекулярная мимикрия) и (2) неантиген-специфические (т. е. "активация свидетеля"). С иммунопатологической точки зрения CMV может запускать или поддерживать аутоиммунитет с помощью следующих трех механизмов: (i) продукция аутоантител, (ii) усиленное воспаление и (iii) повреждение сосудов.
Продукция антител
Этот особенно вредный эффект CMV обусловлен индуцированной вирусом молекулярной мимикрией, которая представляет собой механизм, посредством которого инфекция CMV активирует Т-клетки, которые перекрестно реагируют с собственными антигенами. Хотя среди представителей семейства Herpesviridae вирус Эпштейна-Барр (ВЭБ) более подробно изучен в этом отношении , CMV также часто участвует в образовании перекрестно-реактивных аутоантител при AD Например, пациенты, пораженные SS, экспрессируют различные аутоантитела, способные распознавать как клеточные белки, так и их гомологичные аналоги CMV, например, анти-топоизомеразу I/HCMV pUL70 и антиклеточный поверхностный интегрин-нейробластома-амплифицированный ген (NAG)-2. /HCMV pUL94 антитела. Связь HCMV-инфекции с атопическим дерматитом, по-видимому, не ограничивается только SS, учитывая, что у пациентов с SLE также могут экспрессироваться высокие уровни двух антител анти-pp65 и анти-pp150 . В соответствии с ролью pp65 CMV в аутоиммунитете, иммунизация мышей BALB/c пептидами, полученными из С-конца этого вирусного белка, приводила к образованию анти-дцДНК и антинуклеарных антител, вызывая тяжелые признаки гломерулонефрита . Совсем недавно у пациентов с SLE также было обнаружено, что высокие уровни IgG-антител экспрессируются против DNA-связывающего ядерного белка HCMV UL44 . Интересно, что это антитело было способно совместно иммунопреципитировать UL44 и ядерные аутоантигены SLE во время вирус-индуцированного апоптоза, что свидетельствует о новом вкладе CMV в гуморальный иммунитет при AD. Другие возможные ассоциации антител против структур CMV и аутоантигенов предполагались, но не были подтверждены при других AD.
Гуморальный аутоиммунитет также может быть вызван неспецифической активацией В-клеток, поскольку CMV можно считать добросовестным поликлональным активатором В-клеток. В этом отношении CMV может индуцировать пролиферацию В-клеток и способствовать выработке аутоантител путем взаимодействия с Toll-подобным рецептором (TLR)7/9 в плазмоцитоидных дендритных клетках (pDCs) . Совсем недавно было показано, что взаимодействие между фактором активации В-клеток (BAFF) и передачей сигналов TLR9 способствует секреции IgG и выживанию В-клеток после инфицирования CMV.
Усиленное воспаление
Механизм, лежащий в основе этого неспецифического противовирусного иммунного ответа, наиболее известен как "активация свидетеля", определяемая как стимуляция аутореактивных Т-клеток собственными антигенами, представленными АPC. Присутствие терминально дифференцированных CD4 + CD28 - Т-клеток типично для лиц, инфицированных CMV , включая пациентов с AD, такими как RA . Было обнаружено, что реактивация и репликация CMV в воспаленных тканях индуцирует Т-клеточную дифференцировку патогенной и нерегулируемой субпопуляции CD4 + CD28 при аутоиммунных состояниях , хотя эти клетки, по-видимому, не проявляют прямого аутоагрессивного поведения. авторы также предполагают, что синовиальные фибробласты, инфицированные RA, могут прямо или косвенно — посредством высвобождения неинфекционных экзосом — презентировать антигены CMV Т-клеткам, индуцируя тем самым их терминальную дифференцировку. Эта гипотеза была недавно подтверждена экспериментальным исследованием, показывающим, что при васкулите, ассоциированном с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами (АNCА), размножение CD28 - Т-клеток было снижено за счет противовирусной терапии, способной подавлять субклиническую реактивацию CMV. что указывает на то, что экспансия этого клона была CMV-зависимой. Напротив, Wu et al. совсем недавно показали, что экспансия CD4 + CD28 -клеток у пациентов с SLE отрицательно связано с активностью заболевания — состояние низкой активности заболевания при волчанке связано с более низкими уровнями анти-ДНК — и что полифункциональный CD8 + Т-клеточный ответ на HCMV pp65 не нарушен. Более того, у пациентов с серопозитивным CMV с РС наблюдались не только измененные фенотип и функция В-клеток, но также модуляция ответа IFNβ и сниженный профиль провоспалительных цитокинов В-клеток, что указывает на предполагаемую защитную роль CMV.
При AD, характеризующихся высоким уровнем воспаления и хронической иммунной стимуляции, таких как RА, также была выдвинута гипотеза о причинной роли CMV. Например, после долговременной специфической стимуляции CMVpp65 у пациентов с ревматоидным артритом и ювенильным артритом по сравнению со здоровыми людьми из контрольной группы наблюдались повышенные антитела IgG к CMV и внутриклеточные IFN-γ-продуцирующие CMVpp65-специфические CD28-CD8 + T - клетки ( HCs), что указывает на возможное усиление воспалительной реакции после эндогенной реактивации CMV. Более того, увеличена доля терминально дифференцированного иммуноглобулиноподобного рецептора 1 (LIR-1 + ) CD8 +Т-клетки были обнаружены у больных RА, серопозитивных к CMV. Эти клетки характеризовались цитолитической активностью, провоспалительными свойствами и противоинфекционными эффекторными свойствами — все это отличительные характеристики так называемого «фенотипа хронической инфекции», вероятно, вовлеченного в воспалительный патогенез RА.
Причинно-следственная связь между инфекцией CMV и другими системными AD, такими как SLE и SS, подтверждается экспериментами по тестированию реакции in vitro на антиген CMV в Т-клетках пациентов с SLE и SS. Повышенные уровни экспрессии IFN-γ, IL-4 и IL-2, а также повышенное количество Т-клеток памяти, обнаруженное у этих пациентов, фактически привели авторов к выводу, что воздействие CMV может способствовать фиброзу и сосудистым заболеваниям. В последние годы исследователи более внимательно изучили взаимодействие между CMV и иммунным ответом при системной склеродермии и воспалении. Интересно, что в инфицированных CMV дермальных фибробластах человека эта группа смогла обнаружить повышенный CMV-специфический ответ CD8 + Т-клеток, связанный с параметрами заболевания, который сопровождался повышенной экспрессией нескольких факторов, связанных с фиброзом и апоптозом, участвующих в патогенезе SS
CMV может усиливать воспаление за счет других механизмов. Например, связанный с латентностью ген US31 экспрессируется на более высоких уровнях в PBMC от пациентов с SLE по сравнению с HCs. Эта активация может быть связана с патогенезом AD, поскольку US31, действуя через неканонический путь NF-kB (NF-kB2), может изменять иммунологические свойства моноцитов и макрофагов и способствовать воспалительному фенотипу M1.
Сосудистое повреждение
СMV играет важную роль в повреждении сосудов посредством апоптоза эндотелиальных клеток (EC), инфильтрации воспалительных клеток и пролиферации гладкомышечных клеток. Исследователи обнаружил корреляцию между инфекцией CMV и повреждением эндотелия при SS [. Механизм CMV-индуцированного повреждения сосудов позже был связан с молекулярной мимикрией, характеризующейся аутоагрессией EC посредством высвобождения специфических аутоантител против белков NAG-2/UL94. Действительно, иммунизация мышей BALB/c пептидами UL94 и NAG-2 в сочетании с белком-носителем вызывала ишемические поражения на подушечках лап и хвосте. Более того, обработка ЕС теми же антителами приводила к увеличению продукции активных форм кислорода (АФК).
При атеросклероз - аутовоспалительном заболевании с аутоиммунным механизмом, сообщалось о аутоантителах HSP60, которые имеют гомологию с пептидами UL122 и US28 CMV. Эти пептиды обнаруживают гомологию последовательности также с различными поверхностными молекулами EC . Эксперименты на основе ДНК-микрочипов показали, что эти очищенные антитела против CMV могут модулировать экспрессию различных молекул (например, молекул адгезии, хемокинов, молекул, участвующих в воспалении и т. д.), участвующих в активации и повреждении ЕС.
Наконец, инфекция CMV была положительно связана с экспансией CD4 + CD28 - Т-клеток и высоким риском смертности от сердечно-сосудистых заболеваний среди пациентов с RА, что еще раз подтверждает прямую причинно-следственную связь между CMV и повреждением сосудов при AD . Экспансия CD4 + CD28 - Т-клеток у пациентов с CMV-положительным/ANCA-ассоциированным васкулитом (AAV), экспрессирующих фенотип Th1, с высокими уровнями продукции IFN-γ и TNF-α и коэкспрессией различных эндотелиальных хоуминг-маркеров , еще раз подтверждает роль CMV в индукции повреждения сосудов, связанного с болезнью Альцгеймера.
Рассеянный склероз
В нескольких эпидемиологических исследованиях сообщается о значительной связи герпесвирусных инфекций с патогенезом MS. Среди герпесвирусов VEB, которым заражено около 95% взрослого населения мира, часто предлагался здесь в качестве основного кандидата на роль виновника . Хотя никакие другие патогены не были так тесно связаны с MS, как VEB, во многих исследованиях рассматривалась возможная корреляция между восприимчивостью к MS и инфекцией другими герпесвирусами, в частности CMV. Одной из особенностей CMV является способность установить постоянную латентную инфекцию, распространенность которой, по-видимому, обратно пропорциональна социально-экономическому развитию рассматриваемого населения, что хорошо согласуется с более широкой «гигиенической гипотезой», согласно которой корреляция между CMV и MS может быть косвенно связано с воздействием других факторов окружающей среды. Вопреки этому предположению, другие предположения, что на иммунопатологию MS на самом деле может влиять CMV, так как воздействие этого последнего на иммунную систему в конечном итоге влияет на иммунный ответ хозяина на другие патогены (т. е. гетерологичный иммунитет) .
Что касается молекулярных доказательств, подтверждающих взаимосвязь между MS и инфекцией CMV, два разных исследования обнаружили более высокие нагрузки ДНК CMV в когорте пациентов с MS по сравнению с HCs . Более того, те же авторы выявили положительную реакцию на анти-CMV IgG-антитела почти у 80% обследованных больных MS. Однако тот факт, что не было значительных различий в концентрации антител против CMV между пациентами с MS и HCs, привел авторов к выводу, что присутствие этих антител само по себе не является значимым маркером развития MS. Наконец, гипотеза о том, что риск развития рассеянного склероза увеличивается из-за системной инфекции ЦМВ, также подтверждается некоторыми случаями рассеянного склероза, когда оппортунистическая реактивация инфекции CMV была связана с ухудшением ранее существовавшего рассеянного склероза.
Было обнаружено, что инфекция CMV влияет как на фенотип, так и на функцию В-клеток, способствуя ранним стадиям дифференцировки при рецидивирующе-ремиттирующем рассеянном склерозе (RRMS) и снижая профиль провоспалительных цитокинов при прогрессирующем рассеянном склерозе. В целом, результаты этого исследования свидетельствуют в пользу гипотезы о том, что инфекция CMV модулирует распределение подмножества В-клеток и ответ IFN-β у пациентов с MS. Кроме того, они указывают на то, что инфекция CMV связана со сниженным профилем провоспалительных цитокинов при прогрессирующем MS, тем самым обеспечивая механистическое понимание предполагаемого защитного действия CMV при MS.
Другие исследования показали отрицательную корреляцию между развитием MS и серопозитивностью к CMV , хотя скептики утверждают, что это может быть не результатом прямого защитного эффекта, а просто эпифеноменом, связанным с принятием западной образа жизни или к ранним вирусным инфекциям. В связи с этим одни авторы провели исследование, направленное на определение того, отличался ли серологический статус CMV у пациентов с ранним MS от такового, наблюдаемого у пациентов с неранним MS, в частности, путем изучения предполагаемой связи этого вируса с клиническим течением заболевания и гуморальным состоянием.
Иммунный ответ против других герпесвирусов. В двух словах, авторы обнаружили, что CMV увеличивает не только продукцию провоспалительных цитокинов (например, TNF-α и IFN-γ), но также и антителозависимую клеточную цитотоксичность, опосредованную адаптивными NK, активность, которая, как известно, влияет на иммунный ответ хозяина на другие патогены .
Поскольку ранее было показано, что уровни антител против EBNA-1 напрямую коррелируют с повышенной активностью заболевания MS , авторы спросили, могут ли они установить связь между специфическим гуморальным ответом у пациентов с рассеянным склерозом и положительной реакцией на CMV. Интересно, что они наблюдали снижение индекса EBNA-1, связанное с длительностью заболевания, у HCMV-положительных пациентов с MS в возрасте 40 лет и моложе . Более того, у этих же пациентов была повышена доля концевых дифференцирующихся Т-клеток. Таким образом, в целом эти данные указывают на то, что у серопозитивных по CMV индивидуумов, близких к началу рассеянного склероза, наблюдается тенденция к развитию воспалительного процесса с участием пула более дифференцированных Т-клеток по сравнению с серонегативными по CMV индивидуумам. В этих условиях персистирующая инфекция CMV может отвлекать иммунологические ресурсы, снижая риск аутоиммунитета, в соответствии с гипотезой о том, что она может защищать от развития РС. Более недавнее исследование зафиксировало более низкие показатели серопревалентности анти-CMV IgG у пациентов с рассеянным склерозом — моложе или старше 40 лет — по сравнению с HCs . Следует отметить, что у этих пациентов был рецидивирующий рассеянный склероз, и они не подвергались никаким стероидным или модифицирующим заболевание лечениям во время отбора проб. В целом, эти данные показывают, что у пациентов с рассеянным склерозом инфекция CMV не только модулирует иммунный ответ, уменьшая тяжесть заболевания, но также может влиять на ответ против инфекции EBV.