За прошедшие годы разработки в области биологии тромбоцитов позволили получить важные сведения о структуре тромбоцитов, множественных функциях, гетерогенности, передаче сигналов и взаимодействиях, подчеркнув их центральную роль в патофизиологии широкого спектра заболеваний, помимо нарушений свертывания крови. В частности, протеомика стала мощным инструментом для характеристики многофункциональной природы тромбоцитов как в норме, так и в условиях болезни.
Большие улучшения в знаниях о протеоме тромбоцитов были достигнуты благодаря высокой пропускной способности, эффективности и чувствительности методов протеомики (Протео́мика (англ. proteomics) — область молекулярной биологии, посвящённая идентификации и количественному анализу белков), позволяющих идентифицировать значительное количество новых белков и их модификаций. Например, изоформа G6b-B и рецептороподобная протеинтирозинфосфатаза CD148 были идентифицированы как потенциальные мишени антитромботических препаратов в тромбоцитах. Протеомика тромбоцитов также помогла прояснить роль липидных рафтов в активации тромбоцитов, стимулируя в ближайшем будущем дальнейшие биохимические и функциональные исследования этих мембранных микродоменов в тромбоцитах
Выводы о том, что тромбоциты имеют много биохимического сходства с нейронами, поскольку здесь имеет место хранение и высвобождение нейротрансмиттеров из тромбоцитов, таких как серотонин, глутамат и дофамин, и экспрессия связанных с нейронами белков, таких как рецепторы N-метил-D-аспартата, делают их значимыми в патогенезе нейродегенеративные заболевания и других нейропсихиатрических расстройств.
Тромбоциты демонстрируют высокую экспрессию нескольких белков, связанных с развитием болезни Альцгеймера (AD), таких как белок-предшественник амилоида и тау-белок . Кроме того, тромбоциты являются основным источником 5-гидрокситриптамина и содержат все ферментативные механизмы для процессинга белка-предшественника амилоида , и они также содержат концентрации его изоформ, эквивалентные концентрациям, обнаруживаемым в головном мозге . Таким образом, тромбоциты представляют собой важный периферический источник белка-предшественника амилоида и его высвобождение из активированных тромбоцитов способствует отложению амилоида в сосудах. Дисфункция тромбоцитов и аномалии процессинга белков-предшественников амилоида, как полагают, возникают довольно рано во время течения болезни Альцгеймера.
Кроме того, тромбоциты, прилипающие к сосудистой стенке, приводят к устойчивому рекрутированию тромбоцитов и, возможно, к полной окклюзии сосудов, вызывая, таким образом, повышенную секрецию пептида Aβ40, развитие церебральной амилоидной ангиопатии, деменции и, наконец, ускорение прогрессирования AD.
Активированные тромбоциты могут играть решающую роль в развитии других заболеваний, таких как болезнь Паркинсона, рассеянный склероз и др. Их потенциальная роль в этих заболеваниях является темой обзоров и далее не описывается здесь, поскольку до сих пор протеомика применялась только при болезни Альцгеймерна. Тромбоциты могут каким-то образом отражать то, что происходит в центральной нервной системе при нейродегенеративных патологических состояниях, и, следовательно, могут быть многообещающими биомаркерами для ранней диагностики патологического состояния.
Антитромбоцитарная терапия
Антитромбоцитарная терапия широко используется для лечения и профилактики пациентов с тромботическими цереброваскулярными или сердечно-сосудистыми заболеваниями, а также пациентов, перенесших ангиопластику, процедуры стентирования или аортокоронарное шунтирование . Антитромбоцитарная терапия одним или несколькими препаратами снижает агрегацию и активацию тромбоцитов.
В настоящее время основными белками тромбоцитов, используемыми в качестве мишеней в антитромбоцитарной терапии, являются циклооксигеназа-1 (ЦОГ-1), рецептор P2Y 12 и интегрин α IIb β 3
Циклооксигеназа-1 регулирует выработку простагландинов, которые контролируют агрегацию и активацию тромбоцитов, и ингибируется необратимыми ингибиторами циклооксигеназы, оказывающими противовоспалительное действие
. В 1960-х годах аспирин (АSA) был первым действенным антитромбоцитарным препаратом, и сейчас его все еще используют для предотвращения сердечно-сосудистых осложнений. АSA оказывает ингибирующее действие путем необратимого ацетилирования ЦОГ-1, таким образом, блокируя синтез простагландинов и ТХА2.
Рецептору P2Y12 противодействуют тиенопиридины (например, клопидогрел и прасугрел), которые блокируют связывание АДФ с этим рецептором, ингибируя активацию тромбоцитов и ассоциацию Gi-белка. Первоначально обнаруженные для уменьшения окклюзии коронарных стентов, сегодня эти препараты находят более широкое применение для профилактики сердечно-сосудистых событий у пациентов высокого риска, в основном в сочетании с АSA. Комбинация ингибитора АДФ и АSA известна как двойная антитромбоцитарная терапия.
Интегрин α IIb β 3 представляет собой рецептор тромбоцитов для фибриногена, фибронектина, витронектина и фактора фон Виллебранда (vWF). На него нацелены ингибиторы GPIIb/IIIa (например, абциксимаб), которые в основном используются для лечения острых коронарных синдромов и тромботических осложнений.
Антагонисты PAR-1 представляют собой недавно открытый класс антитромбоцитарных препаратов, среди которых ворапаксар избирательно ингибирует индуцированную тромбином агрегацию тромбоцитов и используется для лечения пациентов, перенесших инфаркт миокарда (сердечный приступ) или заболевание периферических артерий . У ворапаксара есть ограничение из-за его длительного периода полувыведения и медленного выведения, поэтому он противопоказан пациентам с инсультом или транзиторной ишемической атакой в анамнезе . В последние несколько лет начался поиск альтернативных антагонистов PAR-1 с лучшими фармакокинетическими профилями (например, PZ-128).
Изучение новых препаратов и их мишеней для тромбоцитов постоянно растет, и некоторые многообещающие мишени все еще находятся на стадии клинических исследований, чтобы обнаружить новые потенциальные биомаркеры для точных терапевтических подходов. Более того, выбор более селективных антагонистов тромбоцитов, а также мониторинг терапевтических антитромбоцитарных схем оказываются решающими для сведения побочных эффектов к минимуму. Хорошо известно, что ответ на антитромбоцитарную терапию варьируется от одного пациента к другому, и, к сожалению, сообщалось о нескольких побочных эффектах
. Хотя антитромбоцитарная терапия способна предотвратить смерть и осложнения у пациентов с высоким риском сердечно-сосудситых заболеваний, проблема контроля кровотечения и других побочных эффектов сохраняется, указывая на важность персонализации медикаментозной терапии и улучшения подходов к мониторингу. Поиск более качественных и безопасных антиагрегантов является одним из основных направлений фундаментальных и клинических исследований.