Чернецова Е.В. ( врач терапевт –кардиолог, реабилитолог СПб ГБУЗ "Городская поликлиника 43", руководитель АВАР по направлению «терапия»)
Резюме
В статье приводятся современные данные о методах диагностики заболеваний печени, которые помогут поставить правильный диагноз пациентам, страдающим патологией печени, в случае, если данные УЗИ брюшной полости и лабораторных исследований не позволяют специалисту этого сделать.
Обсуждается вопрос использования новых современных неинвазивных методов диагностики неалкогольной жировой болезни печени. Приводятся данные различных исследований, посвященных изучению вопроса выбора того или иного метода диагностики. Обсуждаются преимущества и недостатки применения различных методов диагностики НАЖБП.
Ключевые слова: заболевания печени, стеатоз, стеатогепатит, фиброз печени, цирроз печени, неинвазивная диагностика, биопсия, СтеатоСкрин, ФиброТест, эластография.
Abstract
The article presents modern data on the methods of diagnosis of liver diseases . The question of new modern noninvasive diagnosis of nonalcoholic fatty liver disease . The data of different studies that examine the issue of choice of a method of diagnosis . The advantages and disadvantages of various methods of diagnosis of NAFLD .
Key words: liver disease, steatosis, steatohepatitis, fibrosis, cirrhosis, non-invasive diagnosis, biopsy, FibroTest, elastography.
Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) на сегодняшний день является одной из самых актуальных проблем современной гепатологии. Связано это с ее высокой распространенностью, неуклонным прогрессированием процесса вплоть до летального исхода и определенными сложностями в диагностике данного заболевания, особенно на ранних стадиях. Распознавание патологии печени представляет для врача определенные трудности. В процессе уточнения диагноза необходимо тщательно собрать анамнез и проанализировать все возможные причины нарушения функции печени, уточнить принимаемые пациентом дозы алкоголя, а также наличие или отсутствие лекарственного поражения печени. Особые трудности, ввиду скудной клинической картины, представляет определение стадии и выраженности поражения печени, а именно характера морфологических изменений. НАЖБП протекает в двух основных формах: стеатоз и неалкогольный стеатогепатит, различающихся пусковыми механизмами и преобладающими исходами [6, 7, 21]. Ключевым звеном патогенеза НАЖБП принято считать инсулинорезистентность, в условиях которой усиливается поступление в печень свободных жирных кислот, что приводит к развитию стеатоза без выраженных воспалительных изменений в печеночной ткани. При отсутствии своевременной диагностики на данном этапе и врачебного вмешательства развивается стеатогепатит, сопровождающийся повышением уровней трансаминаз и выраженными воспалительными явлениями. При прогрессировании стеатогепатита в печени выявляются воспалительно-некротические изменения, исходом которого становятся фиброз (ФП) и цирроз печени (ЦП) с развитием портальной гипертензии и печеночной недостаточности. Терминальной формой болезней печени может быть также гепатоцеллюлярная карцинома или печеночно-клеточный рак [4, 7, 12]. При проведении крупных эпидемиологических исследований обнаруживается высокая частота впервые выявленного ФП. В 2003 г. в рамках исследования Dionysos изучались распространенность и факторы риска (НАЖБП). В исследовании участвовали 659 пациентов. По данным биопсии, проводившейся у 437 пациентов, изолированный стеатоз печени (СП) определялся в 42% случаев, стеатогепатит — в 58%, в 27% из них — ФП. ЦП выявлялся у 15,4%, гепато- целлюлярная карцинома — в 0,7% случаев [5, 6, 8].
В 2007 г. проводилось исследование-наблюдение DIREG, в котором было обследовано 30 787 пациентов, обратившихся к терапевтам поликлиник. Исследование позволило получить исчерпывающую информацию об эпидемиологии заболевания в России. НАЖБП была выявлена у 27% пациентов, среди них ЦП обнаружен у 3% больных, СП — у 79,9%, стеатогепатит — у 17,1% [2,21,7]. Исследование DIREG 2, проведенное в 2015 г., показало, что за 8 лет выявляемость НАЖБП у этой категории пациентов увеличилась и составила 37,3% Высокая распространенность заболевания была зарегистрирована у первичных или повторно обратившихся в амбулаторные ЛПУ пациентов вне зависимости от причины обращения, включая лиц с подозрением на диагноз НАЖБП [32].
В подобной ситуации большое прогностическое значение имеют факторы риска развития ФП. Наличие метаболических факторов риска в разы увеличивает вероятность развития СП и ФП. Например, среди лиц, имеющих избыточный вес, частота ФП составляет 1 из 25, среди пациентов, страдающих ожирением, — 1 из 20 (рис. 1).
Рисунок 1. Распространенность ФП в популяции и его зависимость от факторов риска (по S. Jacqueminet, 2008, V. Ratziu, T. Poynard, 2010)
Диагностика НАЖБП носит комплексный характер, определяется на основании результатов биохимических анализов крови и данных визуализирующих методов исследования, свидетельствующих о хроническом поражении печени. При этом важно установить степень и стадию морфологических изменений в печеночной ткани и выяснить причину появления этих изменений. Раннее выявление и уточнение стадии ФП и СП позволяет своевременно назначить терапию, направленную на уменьшение темпов прогрессирования и не допустить развития цирроза и рака печени [1, 2, 31]. При инструментальной диагностике в связи с большей доступностью метода основное место отводится ультразвуковым методикам. При ультразвуковом исследовании (УЗИ) печени чаще отмечается увеличение ее эхогенности, реже диффузная неоднородность ее ткани и увеличение размеров, гепатомегалия, что позволяет предположить наличие у пациента СП. Большое значение также имеет эктопическое отложение жира в поджелудочной железе, приводящее к развитию стеатоза при НАЖБП. Однако, учитывая сложную воспроизводимость и неоднозначность интерпретации полученных с помощью УЗИ данных, а также сложность фиксации результатов для оценки динамики изменений, необходимо было использовать ряд других методик [15, 20, 21, 30]. Количественное определение степени СП и ФП проводится с использованием трех традиционных методик: биопсия, непрямая эластография, лабораторные индексы. Проведение данных исследований позволяет оценить морфологические изменения структуры печени, определить тяжесть ФП и воспалительных изменений, а также возможные сопутствующие поражения, сформулировать окончательный диагноз. На основании полученных данных принимается решение об объеме проводимого лечения.
«Золотым стандартом» диагностики ФП является проведение биопсии с гистологическим исследованием. Гистологическая оценка проводится по шкалам. Для количественной оценки обычно используется шкала фиброзно-цирротических изменений METAVIR, выделяющая 3 стадии заболевания: F0 — отсутствие фиброза (здоровая ткань печени), F1 — портальный и перипортальный фиброз, F2 — портопортальные септы, F3 — порто-центральные септы, F4 — ЦП (ложные дольки). Биопсия печени, несмотря на то, что является золотым стандартом диагностики морфологических изменений в печени при НАЖБП, наряду с преимуществами имеет и ряд серьезных недостатков. Это сложный инвазивный метод с определенным процентом осложнений вплоть до летального исхода. По данным 9 многоцентровых исследований, количество летальных исходов варьирует от 0 до 3,3 на 1000 биопсий печени [4, 9, 22, 23]. Среди осложнений у 1,9% пациентов возникают эпизоды гипотонии, требующие применения атропина. Тяжелые осложнения возникают у 0,58% пациентов: кровотечение в брюшную полость, случайная пункция других органов. Частота осложнений также зависит от квалификации и опыта врача, проводящего биопсию: 34,4% осложнений — у менее опытных, 27,4% — у более опытных [6, 18, 28]. Кроме этого, результаты исследования биоптата зачастую дают недостоверную информацию о состоянии печени. Это связано со сложностью забора материала и «ошибками попадания иглы». В 89 французских медицинских центрах были проанализированы 2084 биопсии печени, проведенные в 1997 г. В 1,5% случаев полученный биологический материал оказался непригодным для диагностики К объективным причинам, ограничивающим использование биопсии, относится малый объем биоптата, который при наличии неравномерно-диффузного поражения печени может отображать разные стадии ФП и гистологической активности. Так, 14,5% пациентов по результатам биопсии одной доли печени был поставлен ЦП, а по результатам биопсии другой доли — выраженный ФП [2, 12, 19, 23]. Получение адекватного объема биоптата (длиной минимум 25 мм с захватом не менее 11 портальных трактов) не гарантировано при чрескожном доступе. При оценке разными специалистами-морфологами различия могут наблюдаться в 20% случаев. Поэтому к субъективным причинам различий в определении стадии ФП в одном биоптате также относится квалификация морфолога. У 20% пациентов регистрировались умеренно выраженные боли после процедуры, у 3% боли были значительными, потребовалось внутривенное введение анальгетиков с последующей госпитализацией (в случаях, когда биопсия проводилась на амбулаторном этапе) [3, 10, 27]. Поводом для отказа от биопсии печени служит страх пациентов перед ее проведением. Динамическое наблюдение за заболеванием печени с использованием биопсии затруднено вследствие ошибок биоптата, расхождений между результатами биопсии и инвазивности самого метода. Таким образом, биопсия печени, будучи «золотым стандартом» для определения степени ФП и ЦП, не лишена недостатков, главные из которых: инвазивность, ошибки биоптата, влияние «человеческого фактора» (различная интерпретация результатов одного образца биопсии), зависимость результата от качества биоптата, а также ошибка, заложенная в самой процедуре биопсии (фрагментарность вследствие различной степени изменений в различных участках ткани печени). Рекомендовать биопсию для уточнения или постановки окончательного диагноза затруднительно из-за сложности выполнения процедуры, необходимости госпитализации, высокого риска осложнений, а также высокой стоимости самой процедуры. В связи с инвазивностью, большой погрешностью гистологического исследования, связанной с «ошибками попадания иглы» при пункционной биопсии печени, различием в интерпретации результатов, для ранней диагностики патологических процессов в настоящее время уделяют большее внимание более точным и достоверным методам диагностики фиброза. В настоящее время отдельного внимания заслуживают неинвазивные методики, позволяющие с достаточной степенью достоверности верифицировать изменение структуры печени, признаки стеатоза и фиброза. Все это сделало необходимым поиск надежных неинвазивных методов диагностики фиброза и цирроза печени как при первичном обследовании, так и при последующем наблюдении. К ним относятся биопрогностические лабораторные тесты такие как стеатоскрин, фибротест, фибромакс (рис.2), эластометрия печени, УЗДГ сосудов печени и селезенки с расчетом индексов фиброза и портальной гипертензии [1, 8, 14, 20, 24, 29].
Неинвазивные методы. Эластография. Трудно переоценить важность неинвазивных методов определения степени ФП, не уступающих по информативности пункционной биопсии печени и одновременно лишенных недостатков, присущих ей. Их использование особенно важно для ранней диагностики. Огромным преимуществом методов неинвазивной диагностики перед биопсией печени являются простота, финансовая доступность, информативность вне зависимости от стадии процесса, возможность контроля динамики, удобство применения для скрининга, возможность использования в амбулаторных условиях [13, 17, 19, 25]. Использование УЗИ
в В-режиме, КТ с целью оценки стадии фиброза затруднено из-за отсутствия критериев оценки на ранних стадиях его развития. Кроме того, интерпретация данных УЗИ на практике вызывает сложности из-за получения трудновоспроизводимых данных с большими различиями в интерпретации. Характеристики УЗИ не позволяют диффе-
ренцировать морфологические стадии хронического заболевания печени, особенно ранние. При развитии фиброзной ткани изменяются физические свойства печени, увеличивается ее плотность и сопротивление кровотоку. В связи с этим в клинической практике используется прямое определение плотности или эластичности ткани печени. К прямым методам оценки ФП относят ультразвуковую эластометрию с помощью FibroScan. Метод позволяет определить наличие ФП с помощью вибрационных импульсов, оценить эластические свойства печени и темп прогрессирования ФП Доказано, что при нарастании стадии ФП увеличивается эластичность печени в кПа. К достоинствам метода следует отнести простоту, неинвазивность, низкую стоимость. Суммарный объем подвергающейся исследованию ткани составляет в среднем 6 см3, что многократно превышает объем при пункционной биопсии. Тем не менее, этот объем также недостаточен для полного представления о состоянии печени, а термин «ошибки образца» также применим к данному методу.[4, 11, 22, 30]. Ограничением применения данного метода является асцит, избыточная жировая клетчатка, узкие межреберные промежутки у пациента. Использование эластометрии у тучных пациентов, собственно составляющих группу риска НАЖБП, затруднено, а зачастую невозможно. Это связано и с особенностями распространения звуковой волны, генерируемой датчиком в жировой ткани [9, 14]. Также противопоказанием к применению эластометрии являются заболевания желчевыводящих путей, в т.ч. желчнокаменная болезнь, из-за высокого риска развития осложнений, обострения хронического холецистита, провокации приступа желчной колики. Таким образом, у части пациентов просто невозможно провести данное исследование. Низкая чувствительность (66%) эластометрии на стадиях ФП F0-F1 диктует необходимость биопсии печени или использования других тестов с целью уточнения стадии ФП у этих пациентов, что не решает проблем с диагностикой заболевания [12, 31].
Биохимические показатели крови, необходимые для проведения теста
Показатели
СтеатоСкрин
ФиброТест
ФиброМакс
α-2-макроглобулин
●
●
●
Гаптоглобин
●
●
●
Аполипопротеин А1
●
●
●
ГГТ
●
●
●
Общий билирубин
●
●
●
АЛТ
●
●
АСТ
●
●
Глюкоза крови натощак
●
●
Триглицериды
●
●
Общий холестерин
●
●
Рисунок 2. Компоненты тестов СтеатоСкрин, ФиброТест и ФиброМакс
В последнее время, несмотря на то, что неинвазивная диагностика переживает настоящий бум, и есть целый ряд тест-панелей, предназначенных для идентификации степени ФП, активности воспалительного процесса, большинство исследований в этой области были выполнены у пациентов с хроническим поражением печени. Серологические маркеры ФП разделяют на прямые, отражающие динамику количества фиброзных волокон и веществ, их составляющих, и непрямые, свидетельствующие о нарушении функции печени при выраженном фиброзе и циррозе печени. К непрямым серологическим маркерам ФП относят рутинные лабораторные тесты (АСТ, АЛТ и др.). Они также позволяют оценить наличие ФП, особенно на стадии ЦП. Возможности прямых серологических маркеров фиброза изучены в научных исследованиях, но в клинической практике они пока не распространены. Для улучшения диагностической точности лабораторных тестов разработано множество индексов, основанных на комбинации непрямых маркеров ФП. На сегодняшний день существует порядка 40 различных индексов определения фиброза и цирроза печени. В качестве параметров, используемых для оценки степени ФП у больных с НАЖБП, можно перечислить соотношение активности трансаминаз (АСТ/АЛТ), протромбиновое время, активность глутамат-аминотрансферазы, уровень аполипопротеина-А1 (Апо-А1), индекс 2-макроглобулин (PGAA),Стеатоскрин, FibroTest, индекс отношения возраста к количеству тромбоцитов (API), индекс фиброза Forn (FFI), индекс отношения АСТ к количеству тромбоцитов (APRI), дискриминантная оценка цирроза печени CDS (тромбоциты, АСТ, АЛТ, МНО), коллаген, гиалуроновая кислота, YKL-40, матриксная металлопротеиназа (MMP), тканевой ингибитор металлопротеиназы (TIMP).
Степень фиброза
Специфичность
Рисунок 3. Сравнение диагностической ценности ФиброСкан, ФиброТест и APRI (Castera и соавт., 2005).
АктиТест
ФиброТест
Рисунок 4. Диагностическая ценность ФиброТеста и АктиТеста (по Ч.С. Павлову, В.Т. Ивашкину, 2008)
Биопрогностические тесты. Наиболее распространенными являются диагностические
Тесты: фибротест (ВioPredictive), стеатоскрин, фибромакс . Неинвазивная диагностика
ФП с применением методики ФиброТест и стеатоскрин (определяется стадия ФП и индекс гистологической активности) предназначена для оценки стадии заболевания и контроля на фоне терапии, а также воспалительного процесса в печеночной ткани. ФиброТест и ФиброМакс рассматриваются в качестве альтернативы для биопсии печени у пациентов с НАЖБП. ФиброМакс — сочетание пяти неинвазивных тестов, определяющих степень ФП (ФиброТест), степень гистологической активности (АктиТест), наличие СП (СтеатоТест), неалкогольную (НешТест) и алкогольную (АшТест) форму стеатогепатита (рис. 3). Оба теста получили широкую известность во Франции, Европе и США. Стеатоскрин представляет собой тест, основанный на определении 10 биохимических показателей крови и используемый в качестве начального скрининга для качественной оценки степени выраженности фиброза и стеатоза печени. В настоящее время во Франции эти тесты применяются в более чем 500 частных лабораториях и 37 общественных госпиталях. С сентября 2002 г. по август 2007 г. было проведено более 190 000 тестов. Первоначально исследования ФиброТест, стеатоскрин разрабатывались для пациентов с вирусными гепатитами, впоследствии, показав свою эффективность, стали применяться и при других формах хронических заболеваний печени [1, 17, 25]. К достоинствам метода следует отнести простоту, неинвазивность, низкую стоимость, а также клиническую значимость, возможность прогнозирования осложнений. Это определяет широкие показания к проведению метода: первичное обследование, динамика на фоне лечения, контрольные исследования (рис 4).
Результаты исследований. При сравнении неинвазивных методов были получены
следующие данные. Французские исследователи провели детальное обследование 183 пациентов с использованием различных методов, а именно ФиброСкан, ФиброТест и Стеатоскрин и не нашедший широкого клинического применения индекс APRI. Максимальные значения специфичности показали результаты ФиброТеста и Стеатоскрина —0,85. Менее специфичными оказались результаты эластографии ФиброСкан — 0,83. Индекс APRI показал самую низкую специфичность (0,75) и худшие результаты в определении степени ФП (рис.4). Наиболее специфичным и достоверным по результатам исследования является ФиброТест и Стеатоскрин. Для максимально точного определения состояния печени авторы исследования предлагают использовать одновременно два метода: ФиброТест и эластографию. Однако для российских реалий данный подход вряд ли будет приемлем ввиду резкого удорожания обследования. В соответствии с результатами, полученными в исследовании, представляется целесообразным применение максимально специфичных и чувствительных методов определения степени фиброза и цирроза печени: Стеатоскрина и ФиброТеста [21, 24, 26].
Проведено множество исследований, подтверждающих высокую достоверность, чувствительность и специфичность этих методик. Важными представляются данные крупного метаанализа международных исследований, проведенного в университете Парижа и в крупных французских госпиталях. В данном исследовании оценивалось использование Стеатоскрина и ФиброТеста для диагностики состояния печени у пациентов с различной патологией, в т.ч. с вирусными гепатитами, алкогольной болезнью печени, неалкогольным поражением печени и сочетанной патологией. Были объединены данные 30 исследований, включающих 6378 пациентов, и данные индивидуальных наблюдений 3282 пациентов..По результатам исследования нет статистически значимых различий между этиологией заболевания печени и результатами применения теста. Его можно применять вне зависимости от причины поражения печени с одинаково высокой достоверностью [26, 27, 29]. По результатам исследования методы диагностики степени ФП Стеатоскрин и ФиброТест являются эффективной альтернативой пункционной биопсии печени при различных заболеваниях. Полученные данные о диагностической точности ФиброТеста и АктиТеста высоко достоверны и информативны. Данные методы диагностики позволяют проводить неинвазивную диагностику степени активности и стадии ФП у больных хроническими заболеваниями печени. Благодаря применению этих методик число необходимых биопсий печени сокращается на 46%, что особенно актуально у больных, которым противопоказано проведение биопсии печени, у пациентов с высоким риском осложнений или при отказе пациента, а также для оценки стадии ФП в динамике [7, 14, 28]. Таким образом, применение Стеатоскрина и ФиброТеста представляется новым перспективным направлением в ранней диагностике ФП и служит альтернативой биопсии печени.
Скрининг стеатоза и фиброза
При оценке наличия СП используется методика СтеатоСкрин, позволяющая подтвердить или опровергнуть СП и ФП, установленный по результатам УЗИ, а также выявить признаки СП и ФП у лиц группы высокого риска. Для данного метода установлена коррелятивная связь с гистологическими признаками СП, что позволяет использовать его с высокой степенью достоверности и неинвазивно определять его наличие у пациентов. С учетом полученных данных о высокой распространенности стеатоза целесообразно применение данного метода у пациентов с избыточным весом для выявления патологии печени, в особенности в связи с тем, что изменения в печени у большой группы пациентов носят скрытый характер и зачастую не проявляются клинически. После этапа скрининга и выявления СП или ФП полученные результаты удобно использовать для расчета индекса ФиброТеста, получения более детальных результатов. В дальнейшем контроль эффективности терапии у пациентов с НАЖБП должен проводиться через 6 месяцев терапии.
Выводы
В настоящее время распространенность патологии печени можно оценить как высокую, в связи с этим необходимо проведение скрининговых обследований лиц, относящихся к группе риска. Применение инвазивных методов диагностики представляет определенные сложности, связанные с риском осложнений, ошибками биоптата и малым его объемом, высокой долей субъективности в интерпретации результатов, низкой комплаентностью пациентов, невозможностью использования в динамике и высокой стоимостью исследований. Для скрининга, первичного обследования и дальнейшего контроля состояния в динамике целесообразно применение неинвазивных методов диагностики. Среди неинвазивных методов определенно высокой достоверностью, чувствительностью и специфичностью обладает ФиброТест. Ультразвуковые методы, несмотря на неинвазивность, имеют ряд недостатков: низкую достоверность, высокую субъективность, ошибки датчика, большое количество противопоказаний и ограничений к применению.
Список литературы
1. Shukla A, Kapileswar S, Gogtay N, Joshi A, Dhore P, Shah C, Abraham P, Bhatia S . Study of FibroTest and hyaluronic acid biological variation in healthy volunteers and comparison of serum hyaluronic acid biological variation between chronic liver diseases of different etiology and fibrotic stage using confidence intervals. 2015 Jul;48 (10-11):652 Сlinbiochem. 2015.
2. Abenavoli L, Peta V. Role Of Adipokines And Cytokines In Non-Alcoholic Fatty Liver Disease // Rev Recent Clin Trials. - 2014; 9(3): 134-40
3. Festi D, Schiumerini R, Scaioli E, Colecchia A 2013 FibroTest for staging fibrosis in non-alcoholic fatty liver disease 2013 Mar;37(6):656-760 J Hepatobiliary Pancreat Sci. 2013
4. Pais R, Rusu E, Zilisteanu D, Circiumaru A , Micu L, Voiculescu M, Poynard T, RatziuV. Prognostic value of liver fibrosis and steatosis biomarkers in type-2 diabetes and dyslipidaemia. 2014 Nov;40(9):1081-93. Epub 2014 Sep 3. World J Gastroenterol. 2014
5. Pais R, Rusu E, Zilisteanu D, Circiumaru A, Micu L, Voiculescu M, Poynard T, Ratziu V. Prevalence of steatosis and insulin resistance in patients with chronic hepatitis B compared with chronic hepatitis C. 2014 Nov;40(9):1081-93. Epub 2014 Sep 3 World J Gastroenterol. 2014
6. Полунина Т.Е. Неалкогольная жировая болезнь печени. Алгоритм диагностики и лечебной тактики. Пособие для врачей общей практики, терапевтов и гастроэнтерологов. Учебно-методическое пособие. М. Медиа медика, 2015: 32.
7. Р.Г. Мязин. Волгоградский государственный медицинский университет. Неалкогольная жировая болезнь печени: эволюция представлений, патогенетические акценты, подходы к терапии .Сonsilium medicum. 2015
8. Т.В. Ермолова С.Ю. Ермолов Е.Л. Беляева. "Эффективная фармакотерапия. Гастроэнтерология" №3 (37) | 2015
9. Pavlov C.S., Casazza G., Pavlova M., Nikolova D, Tsochatzis E, Liusina E, Gluud C. Ultrasonography for diagnosis of cirrhosis in people with alcoholic liver disease. Cochrane 26 Database of Systematic Reviews 2015, Issue 3.
10. Grattagliano I, Ubaldi E, Napoli L, Marulli CF, Nebiacolombo C, Cottone C, Portincasa P. Utility of noninvasive methods for the characterization of nonalcoholic liver steatosis in the family practice. The "VARES" Italian multicenter study. 2016 Jan 29. pii: S0026-0495(16)00027-5. doi: 10.1016/j.metabol.2016.01.012.
11. Sayiner M, Koenig A , Henry L, Younossi ZM . Epidemiology of Nonalcoholic Fatty Liver Disease and Nonalcoholic Steatohepatitis in the United States and the Rest of the World. 2016 Jan;10(1):63-71. doi: 10.1586/17474124.2016.1099433. Epub 2015 Oct 15.
12. Sebastiani G1, Alshaalan R1, Wong P1, Rubino M1, Salman A2, Metrakos P2, Deschenes M1, Ghali P. Cardiovascular risk across the histological spectrum and the clinical manifestations of non-alcoholic fatty liver disease: An update. 2015 Jun 14;21(22):6820-34. doi: 10.3748/wjg.v21.i22.6820. World J Gastroenterol. 2015
13. Kanwar P, Kowdley KV. The Metabolic Syndrome and Its Influence on Nonalcoholic Steatohepatitis. Clin Liver Dis. 2016 May;20(2):225-43. doi: 10.1016/j.cld.2015.10.002. Epub 2015 Dec 14.
14. Athyros VG, Tziomalos K, Katsiki N, Doumas M, Karagiannis A, Mikhailidis DP.
15. Low-fasting triglyceride levels are associated with non-invasive markers of advanced liver fibrosis among adults in the United States. 2015 Jul;42(1):106-16. doi: 10.1111/apt.13216. Epub 2015 Apr 27
16. Ikura Y. Transitions of histopathologic criteria for diagnosis of nonalcoholic fatty liver disease during the last three decades Vol. 12, N6. - P. 894–900 World J Hepatol. 2014
17. Kanwar P, Kowdley KV. The Metabolic Syndrome and Its Influence on Nonalcoholic Steatohepatit Hepatology. 2015 2016 May;20(2):205-14. doi: 10.1016/j.cld.2015.10.001. Epub 2015 Dec 14.
18. Sayiner M, Koenig A, Henry L, Younossi ZM. Current complications and challenges in nonalcoholic steatohepatitis screening and diagnosis. 2016 Jan;10(1):63-71. doi: 10.1586/17474124.2016.1099433. Epub 2015 Oct 15.
19. Golabi P, Sayiner M, Fazel Y, Koenig A, Henry L, Younossi ZM. Simple biochemical parameters and a novel score correlate with absence of fibrosis in patients with nonalcoholicfatty liver disease. 2015 Jul;34(4):281-5. doi: 10.1007/s12664-015-0580-5. Epub 2015 Sep 4.
20. Чернецова Е.В, Денисов Н.Л. Окружность талии и индекс массы тела у пациентов с абдоминальным ожирением и различными стадиями фибротических изменений в печеночной ткани при нажбп, определяемых с помощью неинвазивных методов диагностики - стеатоскрина. Тезисы. 22 Российская гастроэнтерологическая неделя, 10.2016 (в печати).
21. Halfon P., Bourliere M., Penaranda G. Accuracy of hyaluronic acid level for predicting liver fibrosis stages in patients with hepatitis C virus. Comparative Hepatology. 2008. № 4. Р. 6.
22. Halfon P., Imbert-Bismut F., Messous D. A prospective assessment of the inter-laboratory variability of biochemical markers of fibrosis (FibroTest) and activity (ActiTest) in patients with chronic liver disease Comparative Hepatology 2010. № 1. Р. 3.
23. Jacqueminet S. Screening for Liver Fibrosis by using non-invasive biomarkers in patients with diabetes // Clinical Gastroenterology and Hepatology. 2008. № 6. Р. 828–831.
24. Kleiner DE, .Makhlouf HR. Histology of Nonalcoholic Fatty Liver Disease and Nonalcoholic Steatohepatitis in Adults and Children. Clin Liver Dis. 2016 May;20(2):293-312. doi: 10.1016/j.cld.2015.10.011. Epub 2015 Dec 28.
25. Bedossa P, Patel K. Biopsy and Non-invasive Methods to Assess Progression of Nonalcoholic Fatty Liver Disease. Gastroenterology. 2016 Mar 18. pii: S0016-5085(16)00354-1. doi: 10.1053/j.gastro.2016.03.008. [Epub ahead of print]
26. BanLA, Shackel NA, McLennan SV.. Extracellular Vesicles: A New Frontier in Biomarker Discovery for Non-Alcoholic Fatty Liver Disease.. Int J Mol Sci. 2016 Mar 14;17(3). pii: E376. doi: 10.3390/ijms17030376.
27. Alkhouri N, Feldstein AE. Noninvasive diagnosis of nonalcoholic fatty liver disease: Are we there yet? Metabolism. 2016 Feb 2. pii: S0026-0495(16)00028-7. doi: 10.1016/j.metabol.2016.01.013.
28. Noureddin M, Anstee QM, Loomba R. Review: emerging anti-fibrotic therapies in the treatment of non-alcoholic steatohepatitis . Aliment Pharmacol Ther. 2016 Apr 8. doi: 10.1111/apt.13620
29. Чернецова Е.В, Денисов Н.Л. Оценка взаимосвязи выраженности изменений в печени – стеатоза, фиброза, с метаболическими параметрами ( общего холестерина, триглицеридов) у пациентов с абдоминальным ожирением и с различными формами НАЖБП. Тезисы. 22 Российская гастроэнтерологическая неделя, 10.2016(в печати).
30. Jiang ZG, Tsugawa Y, Tapper EB, Lai M, Afdhal N, Robson SC, Mukamal KJ. Recent advancement of molecular mechanisms of liver fibrosis. J Hepatobiliary Pancreat Sci. 2015 2015 Jul;22(7):512-8. doi: 10.1002/jhbp.245. Epub 2015 Apr 13.
31. Чернецова Е.В., Денисов Н.Л. Оценка выраженности фиброза и стеатоза в печеночной ткани у пациентов с абдоминальным ожирением и различными формами НАЖБП . Тезисы. 22 Российская гастроэнтерологическая неделя, 10.2016. (в печати).
32. Чернецова Е.В, Денисов Н.Л. Изучение зависимости уровней маркеров восполительно-некротических изменений в печени и прогрессированием стадий НАЖБП у пациентов с абдоминальным ожирением с помощью неинвазивных методов диагностики — стеатоскрина. Тезисы. 22 Российская гастроэнтерологическая неделя, 10.2016(в печати).
33. Ивашкин В.Т., Драпкина О.М., Маев И.В. Распространенность неалкогольной жировой болезни печени у пациентов амбулаторно-поликлинической практики в Российской Федерации: результаты исследования DIREG 2 // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. – 2015. – Т.25, №6. – С.31-41.