C 1562 года беларуские земли были втянуты в Ливонскую войну между ВКЛ, Польшей, Швецией и Московским царством. Эти государства сражались за прибалтийские землями ослабевшего Ливонского ордена.
Московский царь Иван IV Васильевич (более известный нам как Грозный) сумел собрать огромные силы, и в короткий срок занял Беларуское Придвинье и Поднепровье: Витебск, Оршу, Могилёв, и в 1563 году после короткой осады штурмом взял мощную крепость - Полоцк. На захваченных территориях создавалась сеть мощных укреплённых фортов, а войска двигались дальше вдоль реки Западная Двина в сторону Балтийского моря.
В 1564 году войско ВКЛ смогло победить армию Ивана IV в битве на р. Улла и остановить наступление противника. Но ВКЛ не смогло развить успех, и война приобрела затяжной позиционный характер.
ВКЛ искало союзников для того, что бы совместными усилиями изгнать московские войска с захваченных земель, и обратилось к Польше, с которой, начиная с Кревской унии, был общий монарх. При этом, частью шляхты рассматривался вопрос о заключении союза с Московским царством!
В 1569 году начался Люблинский сейм, на котором шли переговоры между Польшей ( она настаивала на инкорпорировании земель ВКЛ) и послами ВКЛ (хотели союз на федеративных принципах) поначалу закончившиеся неудачей для последних, и военной аннексией территории Восточной Украины со стороны Польши.
Ослабевшее ВКЛ было вынуждено вернуться к переговорам и пойти на подписание 1 июля 1569 года Люблинской унии, по которой два государства сливались в одно – Речь Поспалитую с единым сеймом, королём, внешней политикой. Разными оставались администрация, суд, государственные языки, казна, войско.
Этому решению очень обрадовалась средняя шляхта ВКЛ, которая приобретала значительные политические права и привилегии по польскому образцу - т.н. «золотые шляхетские вольности». Теперь шляхтичи могли выбирать короля, участвовать в решении государственных вопросов, полностью распоряжаться своей землёй, переставали быть подсудны королю. Эти "вольности" заложили основы т,н, «шляхетской республики», которая в будущем приведёт к ослаблению и развалу Речи Поспалитой.
В 1579 году под руководством нового избранного короля Речи Поспалитой Стефана Батория начался военный поход против ослабленного за годы войны Московского государства, результатом которого стало возвращение утраченных земель. В 1582 году война завершилась миром.
Итоги Люблинской унии не удовлетворили крупную шляхту и магнатов, а также угрожали независимости ВКЛ, поэтому, под руководством канцлеров Миколая Радивила Рыжего и Остафия Воловича, при поддержке богатейшего магната Льва Сапеги, в 1588 году был принят главный закон государства – Статут.
Статут стал основным законом ВКЛ почти на 250 лет, отменял различные формы рабства (кроме плена), закреплял независимость страны, защищал её от иностранного вмешательства и окончательно устанавливал закрепощение крестьян.