В мире консенсусом признано, что открытие бактериофагов принадлежит английскому ученому Ф. Туорту (на гнойном стафилококке), датированное 1915 годом. Через 2 года французский ученый Феликс д’Эрелль продолжил дело Туорта, и впервые предположил, что бактериофаги могут быть использованы для лечения инфекций у людей. Так они и делят эти лавры между собой. Эрелль кстати, был 8 раз номинирован на нобелевскую премию (но не получил) и не имел никакого образования, тем более биологического (родителям на заметку, когда в очередной раз будете стоять со скалкой над ребенком😅).
Первое известное терапевтическое применение фагов произошло в 1919 году, когда д'Эрелль и несколько интернов в больнице проглотили коктейль из фагов, чтобы проверить его безопасность. После они дали его 12-летнему мальчику с тяжелой формой дизентерии. После однократного приема препарата симптомы у мальчика прошли, и он полностью выздоровел через несколько дней. Однако д'Эрелль опубликовал свои результаты только в 1931 году.
Очень важно отметить, что До того, как в 1915 году Туорта и чуть позже Эрель что-то понял о бактериофагах, английский ученый Э. Ханкин лет за 20 до этого, изучал воду реки Ганг, и заметил ее "целебные" свойства против холеры. А еще наш соотечественник микробиолог Н. Ф. Гамалея наблюдал лизис сибирской язвы примерно в то же время. Но в науке как, если не зафиксировал международно, значит не было.
Я нужен Грузии
Примечательно, что вместе с Эрелем, но далеко от Парижа – на Кавказском фронте Первой мировой войны, в прифронтовом турецком городе Трапезунде, молодой грузинский врач Георгий Элиава случайно обнаружил бактерицидное действие воды реки Кура (холера).
Благодаря публикации Феликса д’ Эрелля он понял причину феномена - это бактериофаги. Начиная с 1918 года он неоднократно приезжал в Париж в институт Пастера, хотя на предложение Феликса д’Эрелля навсегда остаться во Франции отвечал просто: «Я нужен Грузии».
Г. Элиава с бесценной помощью своего кумира Эрелля основал в 1923 году в Тбилиси Институт по изучению бактериофагов, которому впоследствии было присвоено его же имя. Именно в этом институте на протяжении всего времени 100-летней истории фагов собиралась их коллекция, что является действительно достоянием биомедицинской Грузии, к ней обращаются ученые и врачи со всего мира. К ужасу Элиава был расстрелян как "враг народа" в 1937 году.
ЧТо было дальше?
Далее шли исследования, огромная часть которых была на территории стран советского союза, соответственно языковой барьер не позволял обмен информацией, для запада наука СССР была недоступна. Они тоже изучали фаги, 20-30 годы, а потом пришла эра антибиотиков. Запад полностью переключился на них, исследования по бактериофагам перестали финансироваться. В СССР же исследования не прекращались, несмотря на антибиотики, все было параллельно, что ОЧЕНЬ правильно.
Запад вернется к бактериофагам много позже, уже в наше время, сейчас, когда антибиотикорезистентность достигла угрожающего масштаба и уже необратима и времени НЕТ от слова совсем.
За время отсутствия движения по бактериофагам на западе (это с 50 годов по 2000, что касается РКИ, базовая наука стояла 20-30 лет), формировалась и доказательная медицина нашего времени, внедрялись рандомизированные клинические исследования, стандарты производства и прочее. Всего этого у бактериофагов не было, потому когда встал вопрос антибиотикорезистентности, встал вопрос и доказательной базы, а также, что важнее, профиля безопасности бактериофагов. Вообще цель РКИ– снижение предвзятости во всех направлениях. Соответственно современные препараты фаговой терапии должны соответствовать современным требованиям разработки и маркетинга лекарственных средств, включая использование рандомизированных контролируемых исследований. Стоит отметить, что в мире скудная информация не только на предмет лечения болезней бактериофагами, но также и на фундаментальную науку о них. СНГ в этом отношении дальше запада (ибо советская школа была сильная школа, и исследования бактериофагов НЕ снижались, после 50 годов как на западе), но выхлопа это не дает, потому что... потому что как всегда:
Тут гневные ругательства, почему ни Россия ни Грузия не развивают активно этот домен, когда есть в этих 2 странах все, что нужно, начиная от самих фагов, огромной картотеки в Грузии, заканчивая мозгами в этих странах и важной вещи– наличию единого языка коммуникации, что очень упрощает сотрудничество и скорость научного процесса. Да, некоторые команды "вяло" работают, но это совершенно не то, что мы называем "двигают", нужны качественные публикации на мир, иначе не заработает. А значит деньги на исследования новейшими технологиями, чего очевидно у этих единичных команд нет. Но видимо наука никогда не в приоритете у власть имущих. Возможно я не права, вы мне об этом расскажете, если вдруг. Это не претензия к ученым, это претензия к управленцам конечно.
Так вот пока наши думают, посмотрим, что запад в последние десятилетия наисследовал по данному вопросу.
Но сначала я вернусь в 1966, когда было проведено одинокое подобие рки о бактериофагах (как раз тот период, когда их мало исследовали на западе). Но нам с вами это будет поучительно. Эффективность еженедельных инъекций лизата бактериофага Staphylococcus spp для лечения инфекционной астмы у детей сравнивалась с инъекциями стерильного раствора - плацебо. Исследование не дало результата, но что важно: было опубликовано в журнале "Отрицательные результаты" журнала Американской медицинской ассоциации. Журнал открыл этот раздел в 1962 году, чтобы привлечь внимание к публикации отчетов с "неутешительными" выводами. Тут важно нам обратить внимание, как это правильно со стороны редакторского совета, ибо подобное сэкономит уйму денег, времени, позволит задавать себе более правильные вопросы во время исследований, опираясь в том числе и на негативный опыт коллег. Но увы, практика не прижилась до сих пор, но мы упорно продолжаем обсуждать, как бы это было классно. В случае фагов это было бы особенно актуально, в виду огромного массива нерандомизированных работ по ним, в основном советские (не значит плохие, нормальные, но не рандомизированные), но увы, отрицательные результаты публикуются много много реже, чем исследования с эффектом.
Вот количество РКИ (даже без условия "двойное слепое") по бактериофагам по сегодняшний день. Самый высокий столбец– это 5 исследований в 2017 году.. совсем бактериофаги не изучены вдоль и поперек, как это преподносится в СНГ. Заодно посмотрите на пустоту до 2003 года.
В 2018 году в Ланцете был опубликован отчет о результатах испытания PhagoBurn, в котором изучалась эффективность и безопасность коктейля бактериофагов при местном лечении инфекций ожоговых ран, вызванных Pseudomonas aeruginosa.
27 пациентов, 13 на бактериофагах и 14 на стандартной терапии. Отмечу, что не стоит ждать огромных цифр выборки, сотней/тысяч не будет, у нас нет такого количества доступных желающих с нужной нозологией (причиной). Данное исследование было прекращено за неэффективностью коктейля бактериофагов.
И тут самое интересное: было обнаружено, что коктейль с течением времени теряет свои свойства, участники получили меньшую концентрацию фагов, чем ожидалось, титр бактериофага в препарате снизился на несколько порядков в процессе применения. Вспомогательное исследование показало, что бактерии, выделенные от пациентов с неудачным лечением PP1131 (название коктейля), были устойчивы к низким дозам фага. То есть да, исследователи получили отрицательный результат (антибиотики справились гораздо лучше, снижение бактериального бремени 47 часов против 144 у бактериофагов), но также получили важную информацию: коктейль нестойкий, нужно решать эту проблему, и крайне важна дозировка, возможно изначально она была выбрана неправильно. Переносимость и безопасность в этом исследовании были хорошими.
Или дети Багладеша и их колит. Их тоже лечили бактериофагом против кишечной палочки. Увы, безопасность хорошая, а вот преимущество над стандартной терапией опять показано не было. И тут казуистическое: мишень была выбрана неверно, но антибиотик широко спектра, а бактериофаг НЕТ, он специфичен определенной бактерии. У детей думали, что причина кишечная палочка (она высеивалась), а оказалось, что это Streptococcus spp, стрептококк. На него просто изначально не протестировали, это не самая частая причина колита. В итоге бактериофаг детям и не мог помочь. То ли дело антибиотики широкого спектра.....
Все эти недавние рандомизированные контролируемые испытания фаговой терапии были связаны с различными нормативными, производственными (стабильность) и логистическими проблемами, но одной из часто упоминаемых вероятных причин их отрицательных результатов является использование неоптимальных бактериофагов. В Бангладешском исследовании только у половины пациентов в стуле были обнаружены колонии кишечной палочки, чувствительные к бактериофагам. Коктейли бактериофагов не были адаптированы для пациентов в разных регионах, а адаптация одного из коктейлей к экологической ситуации в Бангладеш привела к более умеренной их чувствительности.
У нас уже 3 недостатка/проблемы, которые есть с фагами:
- их стойкость при реализации, а также при "открытом" пузырьке
- их специфичность, это не всегда благо, если инфекционный агент определен неверно.
- нужна персонализация лечения, не все бактериофаги всем подходят и будут одинаково эффективны.
Современные испытания фаговой терапии действительно оценивали заранее определенные коктейли бактериофагов, которые должны были быть направлены против большинства бактерий, предположительно вызывающих инфекцию в исследуемых группах пациентов, но на практике эти заранее определенные коктейли оказались неэффективными против части бактериальных штаммов. Тут и кроется персонализация, а это совершенно другие деньги, другие специалисты, другие отделения, другое оборудование, логистика, время...
Бактериофаги– это ВИРУСЫ, что поражают бактерии. Бактериофаги инфицируют бактерии, и вызывают их распад/лизис. Инфекция отступает. Их преимущество в том, что каждый бактериофаг специфичен своей бактерии, в отличие от антибиотиков, что поражают сразу множество видов бактерий, по какой-то одной общей точке воздействия. Это и их большой недостаток, ибо обычно они заражают часть одного вида бактерий, но в худшем случае их действие направлено только на ограниченное число штаммов. И если штамм не тот или в целом вид определен неверно, как описано выше,– пиши пропало. Как и в случае с большинством противомикробных препаратов, бактерии становятся устойчивыми к бактериофагам, но в отличие от антибиотиков, бактериофаги обладают способностью преодолевать устойчивость бактерий.
Так что же, совсем нет надежды?
Однажды профессор психиатрии (Том Паттерсон) со своей женой поехал в Египет на каникулы. Там он свалился с "острым панкреатитом". Больного тут же эвакуировали в Германию, где обнаружили, что причина в заражении мультирезистентной бактерией( ацинетобактер). Патоген был чувствителен только к антибиотикам резерва, больной привстал и его быстренько перевезли домой в США. Пока возили, состояние ухудшилось и по приезду паттерсон оказался опять в реанимации, ацинетобактер уже был не чувствителен к препаратам резерва, в то же время произошёл разрыв дренажа и бактерия, что была локализована, опять распространилась по всему организму с кровотоком. Септический шок, кома- все прелести инфекционного процесса. Жена, будучи эпидемиологом, решила не оставлять все на волю божью, поехала искать варианты, услышав сплетню, что в Грузии– одного подобного пациента вытащили бактериофагами. Жена нашла три лаборатории, что имели картотеку бактериофагов, активных против ацинетобактера. Препараты были подготовлены, очищены, было экстренно получено разрешение FDA о применении у пациента и лечение началось. Сначала вводили внутрибрюшинно, чтобы посмотреть реакцию пациента, если все хорошо– получит фаги внутривенно. Паттерсон не только выжил, но и полностью выздоровел, причём значимые улучшения начались уже на 3 день. Ацинетобактер стал резистентным и к бактериофагам, лаборатория вынуждена была добывать все новые и новые бактериальные вирусы (из канализации, дада). Через полгода пациент вернулся домой, живой и относительно здоровый (боролись они 9 месяцев с болезнью).
или
Врачи впервые использовали для лечения генетически модифицированные бактериофаги. Жизнь 17-летней девочки, больной муковисцидозом, прошедшей трансплантацию лёгких, была спасена благодаря модифицированным бактериофагам. Что примечательно в этой истории, именно мама девочки, изучив «альтернативные способы лечения», подсказала врачам попробовать терапию фагами, как и в случае выше. Врачи со своей стороны не отмахнулись, а пошли изучать вопрос в литературе, решили попробовать. Результат перед нами: девочка выздоровела от сжиравшей ее, бактериальной инфекции. Отличие от обычных бактериофагов: учёным пришлось подкорректировать ген у фага, чтобы он эффективно убивал бактерию.
или
30-летняя женщина, что в свое время пострадала при терракте в брюссельском аэропорту, с мультитравмой, взрывные раны на левом боку и бедре. Девушка перенесла сложную операцию, была ампутирована часть бедренной кости, стабилизирована. Однако на 4-й день у пациентки развился септический шок из-за инфекции хирургической раны левого бедра, высеялся микробный оркестр из Enterococcus faecium, Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter cloacae и K. pneumoniae. Началась длительная антибиотикотерапия, в которой Клебсиелла пневмония одерживала верх, оказавшийсь резистентной ко всем антибиотикам (не смущайтесь названием "пневмония", речь об инфицированнии раны бедра). Более 700 дней антибиотиков без результата "вылечено". Перешли на бактериофаги+ антибиотики. При этом Бактериофаг был модифицирован под конкретную бактерию у конкретной пациентки. Эта спасительная терапия привела к объективному клиническому улучшению ран и общего состояния пациента. В итоге пациентка была вылечена, комбинированная терапия сработала.
Эти три истории примечательны тем, что если бы не бактериофаги, эти люди умерли бы. Лечение в обоих случаях было ультра-персонализированным. Любопытно, что в обеих ситуациях именно родственники подали идею врачам попробовать, это результат политики забвения бактериофагов на западе, и нежелание и невозможность стран СНГ свои исследования публиковать в мир, чтобы все пользовались к наработками. По сути страдаем как всегда мы, люди.
У фагов огромная перспектива, это правда, но нужны исследования, которые ответят на вопросы, и стандартизируют препараты. На сегодня этого нет ни в мире, ни в СНГ, в надлежащем качестве.
В настоящее время не существует рамок, четко определяющих фаги в контексте лекарственных препаратов для применения у людей в мире, однако в Грузии, как и в целом в СНГ они включены в систему здравоохранения как стандартное медицинское применение. Их можно купить в разных составах в аптеках свободно, даже без рецепта, врачи активно назначают. Аналогичным образом в Польше действует Институт иммунологии и экспериментальной терапии имени Хиршфельда, хотя этот центр поставляет персонализированные фаговые препараты непосредственно врачам, используя более индивидуальный подход, что значимо отличает систему от индустрии СНГ, которая НЕ персонализирована.
Миру требуется развитие фаготерапии в виду несущейся нам на встречу антибиотикорезистентности. Горски как и большинство считает, что предстоит еще долгий путь широких фундаментальных исследований, надежных клинических испытаний, корректировки регуляторных систем, образования и обучения, прежде чем практика станет рутинной, оптимально эффективной и совместимой с правилами. И тут же сетует на то, что сегодня огромное количество врачей ничего не знают о бактериофагах, потому что опять же не преподается.
В этой области иногда возникают определенные профессиональные неправительственные организации (НПО), которые намереваются сыграть роль в устранении существующего пробела в знаниях и наведении моста к официальному признанию PT. Например, PHAGE (Европейская группа Phages for Human Applications) представляет собой междисциплинарную группу врачей с практическим опытом или большим интересом к фаготерапии. В 2015 году ряд участников конференции по бактериофагам в Тбилиси (Грузия) сформировали "междисциплинарную и межконтинентальную группу экспертов для создания академической и медицинской инициативы по повторному внедрению фагов".
Горски подвтерждает, что очень часто запрос на фаги идет именно от пациентов и их родственников, ибо сегодня последние неплохо осведомлены в виду интернета:
Все большее число пациентов попадают в зарубежные бактериофаговые центры, остаются там на несколько недель для отбора фагов и начальной терапии и готовы сами нести все расходы на лечение, проезд и проживание. Этот медицинский туризм для фаговой терапии вырос, особенно после того, как средства массовой информации взяли на себя ответственность за национальные кампании против ненадлежащего использования антибиотиков, а также информировали широкую общественность о бактериофагах в качестве альтернативы. Они часто упоминают, что фаготерапия применяется в странах Центральной и Восточной Европы, и сообщают о впечатляющих случаях заживления ран и предотвращения диабетических ампутаций конечностей с помощью фагов.
В 2018 Компания Intralytix Inc (Балтимор, во главе научного отдела доктор Селиквелидзе), что специализируется на бактериофагах, получает разрешение FDA на проведение клинического исследования 1/2 фазы для препарата бактериофагов при болезни Крона. Тоже самое делает BiomX, тестирует свой набор при ВЗК и другие. В такие компании хорошо посылать резюме о работе, всегда есть шанс, что повезет.
То, что у бактериофагов огромный потенциал– бесспорно. Но его нужно развивать. В России есть все возможности (их даже больше, чем на западе, по данному вопросу, и база наисследованного куда шире). Было бы классно, если бы...
А что в аптеках продают? Мне нужно?
ЧТо касается выписки врачами в России и продажи фагов в аптеках. Если вы правда читали текст выше:
- вы понимаете, что это совсем не те фаги, что будут работать.
- Вы понимаете, что нет смысла отит лечить отофагом. Есть смысл сделать прививку от пневмококка. А на вирусы отофаг тем более не действует.
- Вы понимаете также, что если вдруг человек заболеет инфекционным бак заболеванием очень сильно (те же ожоги большой площади), имеет смысл искать бактериофаги или скорее лабораторию, что сможет подобрать бактериофаг конкретно под пациента. В России есть такие лаборатории, несмотря на общее безразличие к отрасли. В Грузии тем более есть.
В рутине нет смысла на данный момент применять фаги из аптеки, тем более при детских рутинных болезнях, которые в основном ви-рус-ные.
Надеюсь вам было интересно. Буду благодарна лайку.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8200921/pdf/12250_2014_Article_3557.pdf
https://health.ucsd.edu/news/topics/phage-therapy/pages/default.aspx