Так, что же случилось с президентом США, и почему он обратился в мутанта? Все просто, ведь первый человек государства решил, возможно, впервые за всю историю лидеров Америки, рассказать людям правду о том, что произошло в Раккун-Сити, и кто именно стоял за гибелью сотен тысяч человек. Однако Симмонс не мог допустить подобного, а потому он решил устранить президента в угоду, так сказать, глобальной безопасности.
Хелена выполняла роль основной ударной силы в грядущей спецоперации - ее Симмонс шантажировал, угрожая убить сестру, а потому у девушки не оставалось иного выбора, кроме как подчиниться. Хелена разобралась с охраной президента, а главный злодей заразил самого главнокомандующего, выставив все так, будто чиновник стал жертвой биотеррористов.
***
В это время Шерри и Джеймс сбегают из комплекса "Амбреллы", после чего нам становится известно, что Джеймс является сыном Альберта Вескера. По этой причине вирус на него не подействовал, а для поисков дальнейших ответов парочка планирует отправиться на встречу с Симмонсом.
Однако перед этим Джеймс и Шерри встречают Леона и Хелену. Последние эффектно прибывают на место действия на самолете, который буквально падает на пузо посреди комплекса и, снося все на своем пути, едва не взрывается. Объединившись, герои решают вместе дать бой Симмонсу и его охране, однако слегка запаздывают - один из солдат "Неоамбреллы" добирается до советника первым и всаживает в того шпиц с К-вирусом.
Героям приходится снова разделиться - Леон и Хелена вступают в сражение с мутировавшим Симмонсом, а Шерри и Джеймс в очередной раз оказываются в руках бойцов "Неоамбреллы". Те оказались теми еще фанатиками, готовыми превращать себя в мутантов, лишь бы выполнить задание руководства.
***
Крис Редфилд вместе с напарником продолжали погоню за Адой Вонг...которой, на самом деле, оказалась Карла. Последняя ждала напарников на авианосце, служившим базой "Неоамбреллы", но в решающий момент злодейке удается сбежать.
Точнее, не сбежать, а погибнуть - Карла, как и все ее приближенные, была готова пожертвовать собой ради осуществления высшей цели. А высшей целью является, по традиции, уничтожение целого мира с помощью вируса. Зараза содержится в ракете, которая вот-вот будет запущена с корабля, и у Криса и Пирса остается слишком мало времени, чтобы остановить запуск.