Гипоталамус
Гипоталамус — это область мозга, играющая решающую роль в контроле вегетативной функции и сна. Участие заднего гипоталамуса в поддержании бодрствования впервые было обнаружено во время эпидемии летаргического энцефалита (1918–1926) неврологом фон Экономо, который описал сильную сонливость, связанную с поражением этой области.
Задний гипоталамус представляет собой гетерогенную структуру, которая включает нейроны, содержащие гистамин, глутамат, γ-аминомасляную кислоту (ГАМК), гипокретин (также известный как орексин) и меланин-концентрирующий гормон (МСГ). У здоровых людей гипокретиновые нейроны присутствуют по всему гипоталамусу.
Более десяти лет назад две группы определили потерю гипокретиновых нейронов как причину нарколепсии человека с катаплексией.
Катаплексия — это приступ внезапной слабости на фоне сильных положительных или отрицательных эмоций (смех, удивление, половой акт, плач, гнев). Слабость обусловлена резкой потерей мышечного тонуса.
Открытие дефицита гипокретина привело к изменению Международной классификации расстройств сна, в соответствии с которым категория «нарколепсия» была разделена на «нарколепсию 1-го типа» и «нарколепсию 2-го типа».
Гистаминовые и гипокретиновые нейроны локализованы в гипоталамусе - области мозга, важной для вегетативной функции и сна.
В мозгу человека как гистаминовые, так и гипокретиновые нейроны находятся в медиальном, латеральном и заднем гипоталамусе, где они перемешаны с другими типами нейронов. Исследование гибридизации in situ показало, что гипокретиновые и гистаминовые нейроны часто располагаются рядом друг с другом в задней части гипоталамуса человека. Области их проекций также в значительной степени перекрываются, как показано в проекте Allen Brain Atlas Mouse Connectivity. Аксональные окончания гипокретиновых нейронов в TMN содержат как гипокретиновые, так и глутаматные везикулы; оба этих медиатора возбуждают гистаминовые нейроны. Характер дневной активности нейронов гипокретина аналогичен таковому нейронов гистамина с повышенным окрашиванием c-fos, маркером активности нейронов, а также повышенными уровнями внеклеточного гипокретина-1, зарегистрированными у крыс в ночную фазу. Однако гипокретин и гистамин играют разные роли в поддержании бодрствования.
Гистаминовые нейроны
Гистаминовые нейроны экспрессируют l -гистидиндекарбоксилазу (HDC) - фермент, ограничивающий скорость нейронального синтеза гистамина. В исследованиях ex vivo гистаминовые нейроны можно обнаружить с помощью иммунологического окрашивания HDC. Гистамин мозга восстанавливается до инактивированной формы - теле-метилгистамина (t-MeHA), с помощью гистамин- N - метилтрансферазы.
Все четыре типа гистаминовых рецепторов (H 1 R–H 4 R) в головном мозге принадлежат к надсемейству рецепторов, связанных с G-белком. H1R оказывает преимущественно возбуждающее действие на нейроны посредством деполяризации, связанной с G-белком. H3R может действовать либо как ауторецептор, либо как гетерорецептор и подавляет высвобождение гистамина и других нейротрансмиттеров, включая ацетилхолин, дофамин, ГАМК и серотонин.
ГАМКергическая передача сигналов только на гистаминовых нейронах, по-видимому, не играет главной роли в контроле цикла сна-бодрствования, потому что генетическое удаление ГАМК-рецепторов на гистаминовых нейронах у мышей не влияет на их цикл сон-бодрствование.
Этот результат предполагает, что другие трансмиттеры, такие как галанин или глутамат, способствуют контролю цикла сон-бодрствование посредством взаимодействия с гистамином.
Также может быть задействован ретрансляционный вход от супрахиазматических или внутриклеточных механизмов циркадной регуляции; действительно, исследование на мышах 2014 года продемонстрировало, что удаление Arntl (также известного как Bmal1 ) из гистаминовых нейронов приводит к длительному бодрствованию и фрагментированному сну.
Гипокретиновые нейроны
Несколько гипокретиновых нейронов обнаруживаются в переднем гипоталамусе на уровне, где свод пересекает паравентрикулярное ядро. На более каудальных уровнях свод проецируется на сосцевидные тела, проходя через перифорникальное ядро - область с большим количеством гипокретиновых нейронов. Есть также много гипокретиновых нейронов на стыке свода и сосцевидных тел. Гипокретиновые пептиды образуются из молекулы-предшественника препрогипокретина.
Более длинный пептид гипокретина - гипокретин-1, содержит 33 аминокислоты, а более короткий, гипокретин-2, содержит 28 аминокислот. Рецепторы гипокретина представляют собой 7-трансмембранные рецепторы, связанные с G-белком. Рецептор гипокретина типа 1 (гипокретин 1R) обильно экспрессируется в голубом пятне и дорсальном ядре шва и имеет преимущественное сродство к гипокретину-1, тогда как рецептор гипокретина типа 2 (гипокретин 2R) связывает обе формы гипокретина с одинаковым сродством и является экспрессируется в нескольких областях мозга.
Более того, иммуногистохимические и электронно-микроскопические исследования мозга грызунов показали, что гипокретиновые волокна широко распространены в области туберомаммилярного ядра (TMN).
Гипокретиновые нейроны также секретируют динорфин, глутамат и пентраксин, регулируемый активностью нейронов (NARP). Секреция NARP гипокретиновыми нейронами представляет особый интерес, т.к. она демонстрирует циркадный ритм и является ключевым регулятором суточной пластичности гипокретиновых нейронов. Сообщалось, что динорфин упакован в тех же синаптических пузырьках, что и гипокретин. Интересно, что динорфин может опосредовать депрессивно-подобные состояния у мышей, и оказывает действие, противоположное гипокретину, на поощрение поведения. Лица с нарколепсией имеют повышенную заболеваемость депрессией по сравнению с людьми со сравнительно изнурительными заболеваниями и высвобождение гипокретина у людей увеличивается во время удовольствия и подавляется во время боли. Связь между нарколепсией и депрессией можно объяснить нарушением динорфин-гипокретинового баланса.
Нарколепсия
Нарколепсия диагностируется у больных с ежедневной и выраженной потребностью во сне. При нарколепсии типа 1 (также называемой синдромом дефицита гипокретина или нарколепсией с катаплексией) у пациентов наблюдается одно или оба из следующих явлений: катаплексия плюс средняя латентность сна ≤ 8 минут и не менее двух периодов быстрых движений глаз (REM) в начале сна в течение дня ( множественный тест латентности ко сну и/или низкий уровень гипокретинового пептида 1 (≤110 пг/мл) в спинномозговой жидкости).
Напротив, пациенты с нарколепсией 2 типа (первоначально называемой нарколепсией без катаплексии) также демонстрируют среднюю латентность сна ≤ 8 минут и по крайней мере два периода быстрого сна, но не испытывают катаплексии, имеют нормальные уровни гипокретинового пептида 1 в спинномозговой жидкости (если протестированы), и их гиперсонливость и/или латентность сна не могут быть лучше описаны другой причиной.
Нарколепсия типа 1, также известная как нарколепсия с катаплексией, представляет собой неврологическое расстройство, характеризующееся чрезмерной дневной сонливостью, нарушением ночного сна, катаплексией, сонным параличом и короткой латентностью к фазе быстрого движения глаз (REM) после наступления сна. При нарколепсии утрачивается 90% гипокретиновых нейронов; кроме того, две группы исследователей сообщили в 2014 году, что количество гистаминовых нейронов увеличивается на 64% или более у пациентов с нарколепсией, что предполагает участие гистамина в этиологии этого расстройства ( сообщалось о значительном увеличении числа гистаминовых нейронов при нарколепсии 1 типа ).
Как гистамин, так и гипокретин участвуют в модуляции функций мозга, таких как регуляция сна и бодрствования, энергетический и эндокринный гомеостаз, мотивированное вознаграждением поведение и двигательные функции.
В этой статье не рассматривались последние анатомические и физиологические данные о роли гистамина и гипокретина в нормальном поведении сон-бодрствование, а также недавние данные об их участии в различных патологиях, включая нарколепсию, болезнь Альцгеймера (БА), болезнь Паркинсона (БП), Болезнь Гентингтона (БГ) и синдром Туретта (ТС). Кроме того, стоит уделить особое внимание недавно опубликованным результатам по безрецептурным антигистаминным препаратам и гистамину H 3 - антагонисты рецепторов (H 3 R) и обратные агонисты в лечении нарушений сна и бодрствования при этих заболеваниях.