В 1868 году в Японии началась Реставрация Мэйдзи, развертывавшаяся под лозунгами перехода реальной власти от сёгунов из династии Токугава к императорам. Сайго тогда было 28 лет и он был младшим служащим у Симадзу, в его обязанности входил надзор над строительством дорог и мостов, определение урожая риса и т. п. Он сопровождал Симадзу, которому было 47 лет, во время его служебной поездки к сёгунскому правительству в Эдо. При сёгунском дворе Сайго находился на должности личного курьера сёгуна.
Самурай из княжества Сацума Сайго Такамори сыграл едва ли не решающую роль в создании новой армии, которая в ходе конфликтов 1868-1869 годов (Война Босин) обеспечила победу императору Муцухито. Активный участник всех политических и военных конфликтов между бакуфу и княжествами Сацума, Тёсю и Тоса в 1865-1866 годах. Однако политика модернизации Японии по западным образцам ему не нравилась.
Как и подобало воину, он прошёл суровую школу, получив хорошую военную выучку.
В 1871-1873 годах Сайго фактически руководил правительством, провёл ряд реформ, вызвавших серьёзные противоречия в правительстве. Противодействовал отмене самурайских сословных привилегий и ратовал за войну в Корее. Был не согласен с политикой модернизации Японии и свободной торговлей с западными странами.
Выйдя в отставку, вернулся в родное княжество (Кагосима) и основал школу для повышения образовательного уровня самураев, а фактически для пропаганды своих взглядов. Несмотря на выход из правительства, Сайго не был смещён с поста главы военного ведомства и продолжал пользоваться огромным авторитетом.
В 1877 году он открыто выступил против центрального правительства, которое незадолго до этого отменило их привилегии и пенсии, но восстание в Сацума не получило широкой поддержки в других регионах.
Решающая битва произошла 24 сентября при Сироями, причём мятежников было не более 500 человек. Обученные на западный манер правительственные войска насчитывали до 30 тысяч.
В приукрашенном виде это сражение представлено в фильме «Последний самурай» (2003). На самом деле большинство мятежников погибли не в самоубийственной конной атаке, а при артиллерийском обстреле и начавшемся затем штурме холма.
По официальной версии, тяжелораненный Сайго совершил сэппуку (харакири). Но возможно, он умер от пулевых ран, а верные соратники лишь обставили его смерть привычным антуражем.
