Когда-то считавшийся иммунно-привилегированным, мозг теперь признан в высшей степени иммунно-специализированным органом с собственными резидентными иммунными клетками.
Эти клетки формируют связи между нейронами и лимфатическую и глимфатическую системы, которые регулируют сложный отток иммунных клеток и жидкостей, обменивающихся из спинномозгового пространства с остальной частью кровообращения.
Болезнь Паркинсона (PD) представляет собой прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, патологически характеризующееся потерей дофаминергических нейронов в черной субстанции и наличием белковых включений, называемых тельцами Леви.
Ранее это заболевание в основном считалось двигательным расстройством, классически характеризующимся тетрадой двигательных нарушений, включая тремор покоя, брадикинезию , постуральную нестабильность и ригидность шеи, туловища и конечностей. Однако, в настоящее время считается, что PD представляет собой мультисистемное расстройство с заметным нейровоспалением и иммунной дисфункцией, которое связано с развитием различных немоторных симптомов, таких как нарушение сна и желудочно-кишечная дисфункция, которые могут предшествовать диагностике заболевания на 3-5 лет.
Большинство случаев PD считаются идиопатическими; однако с развитием технологий и доступностью для популяции пациентов современных методов исследования генетическая архитектура PD становится все более определенной. Были идентифицированы мутации в более чем 20 генах, которые вызывают моногенные формы PD , однако они редки и составляют ~ 30% семейной PD и только ~ 3-5% спорадических случаев. Интересно, что пациенты с одной и той же генетической мутацией обычно не имеют схожих клинических проявлений, что позволяет предположить, что этиология заболевания усугубляется сложным взаимодействием факторов окружающей среды, возрастных и генетических факторов . Полногеномные ассоциативные исследования (GWAS) выявили более 90 вариантов риска, и эти варианты объясняют примерно 22% наследуемости заболевания. Некоторые из значимых однонуклеотидных полиморфизмов (SNP) обнаружены в генах, связанных с функцией иммунной системы. Кроме того, в предыдущих исследованиях были обнаружены общие генетические варианты между пациентами с PD и другими аутоиммунными и воспалительными заболеваниями, включая болезнь Крона , что еще раз указывает на влияние иммунной системы на патогенез PD. Кроме того, воздействие инсектицидов из окружающей среды усиливало иммунный ответ у носителей варианта HLA-DR и увеличивало риск заболевания в 2,48 раза.
В патогенезе Болезни Паркинсона основную роль играет нейровоспаление. Многочисленные исследования периферической крови и спинномозговой жидкости пациентов с PD предполагают изменения маркеров воспаления и популяций иммунных клеток, которые могут инициировать или усугублять нейровоспаление и закреплять нейродегенеративный процесс. Ряд генов заболеваний и факторов риска были идентифицированы как модуляторы иммунной функции при PD, и появляется все больше доказательств роли вирусного или бактериального воздействия, пестицидов и изменений в микробиоте кишечника в патогенезе заболевания. Это привело к гипотезе о том, что сложные взаимодействия генов и окружающей среды в сочетании со старением иммунной системы создают «идеальный шторм», который способствует развитию и прогрессированию болезни Паркинсона.
Учитывая, что возраст является самым большим фактором риска для многих нейродегенеративных заболеваний, старение иммунной системы является наиболее недооцененным и малоизученным фактором, способствующим нейродегенерации. Иммуностарение характеризуется двумя основными признаками, а именно возрастным иммунодефицитом и воспалением . Воспаление характеризуется избыточной низкоуровневой продукцией циркулирующих медиаторов воспаления или цитокинов, прежде всего С-реактивного белка (CRP), IL-6 и фактора некроза опухоли (TNF) из хронически стимулируемых врожденных и адаптивных иммунных клеток. Как врожденная, так и адаптивная иммунная система теряют свою компетентность с возрастом, а также заметно изменяются при PD.
Нестероидные противовоспалительные средства
Учитывая, что нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) могут снижать риск других нейродегенеративных заболеваний , неудивительно, что такая ассоциация наблюдается при болезни Паркинсона .
Один из первых отчетов, связывающих НПВП и PD, показал, что ибупрофен, ацетаминофен и аспирин защищают дофаминергические нейроны in vitro, тем самым способствуя целостности дофаминергических нейронов. "пидемиологическое исследование показало, что пациенты, регулярно принимавшие неаспириновые НПВП (две или более таблеток в день), имели более низкий риск развития болезни Паркинсона по сравнению с теми, кто нерегулярно принимал неаспириновые НПВП. Это было дополнительно подтверждено последующим исследованием, показывающим, что у пользователей ибупрофена, но не у пользователей ацетаминофена или аспирина, риск развития PD был на 35% ниже, чем у тех, кто не принимал. Эти защитные свойства могут быть основаны на хорошо известной роли НПВП в ингибировании циклооксигеназы 1 (ЦОГ1) и ЦОГ2, тем самым снижая образование радикалов оксида азота и окислительный стресс, к которому особенно восприимчивы дофаминергические нейроны. В 2006 году в исследовании сообщалось, что неаспириновые НПВП снижали риск развития болезни Паркинсона на 20% у мужчин, но увеличивали заболеваемость у женщин на 20%, что стало одним из первых исследований, указывающих на половые различия при использовании НПВП и заболеваемости болезнью Паркинсона. Некоторые исследования не смогли воспроизвести связь между заболеваемостью PD и применением НПВП, но предположили, что у пациентов с PD более высокий уровень гиперчувствительности немедленного типа (астма, сенная лихорадка или аллергический ринит), что является дополнительным доказательством воспалительной связи.