Великая Отечественная война коренным образом изменила работу института. В первые месяцы пришлось покинуть закрепленные помещения, изменить учебные планы и заново налаживать многие привычные процессы.
В условиях военного времени по решению госкомитета обороны и местных властей в корпусах по ул. Советской и ул. Пушкинской разместили эвакогоспитали. Первый был рассчитан на 900 коек, второй – еще на 600.
В июне 1941-го институту предложили помещение по проезду Коммунаров, 57. Это здание оказалось почти в три раза меньше ранее предоставленных площадей и не вмещало всего имущества вуза. Удалось оборудовать лишь 10 аудиторий (вместо 80) и 7 кабинетов, военный и физкультурный залы. Кроме того, с началом войны институт лишился двух общежитий.
Занятия в корпусе на Коммунаров проходили в три смены (с 7:15 до 12:45; с 13:10 до 17:45; и с 18:00 до 20:45). Продуктивность работы в третью смену была очень низкой. А поскольку вся площадь использовалась под аудитории, студенты не могли работать самостоятельно (читального зала тоже не было).
В 1941-42 учебном году выпускные курсы в составе 106 человек занимались по сокращенным учебным планам и в октябре сдали госэкзамены.
В начале учебного года 1941-42 г. все кафедры института пересмотрели программы в рамках оборонной тематики. Появились специальные разделы химии; в биологии сделали упор на изучение растений и животных, имеющих сельскохозяйственное значение; кафедра истории СССР скорректировала программу к условиям Великой Отечественной.
Преподавательский состав этого периода представлял собой 5 профессоров (в том числе два доктора наук), 20 доцентов и кандидатов наук. Многие из них попали в Оренбург (Чкалов) в связи с эвакуацией из родных городов (Москвы, Минска, Днепропетровска, Пскова и др.).
В аспирантуре было три аспиранта, состав студентов в этот период также существенно сократился. Из 451 выбывшего, большинство прекратили обучение по материальным или семейным обстоятельствам, некоторые перешли в другие вузы, либо отправилась по призыву в Красную армию. Оставшиеся студенты стали испытывать проблемы с жильем, поскольку в октябре 1941 года институт лишился последнего общежития (его заняли работники шелкоткацкого комбината). Студентом было предложено расселиться на квартирах.
В условиях военного времени ввели право 2/3, когда разрешалось посещать бОльшую часть, но не все занятия. Однако, посещаемость в итоге составляла до 94% - то есть в основном этим правом студенты не пользовались.
В результате за 1941-42 учебный год выпустились 377 учителей. Преимущественно они получили назначения в учреждения Чкаловской области. Отметим, что параллельно с учебой и работой студенты и преподаватели института оказывали реальную помощь фронту.