Большинство млекопитающих, включая человека, имеют две половые хромосомы X и Y. Они наследуются от родителей и объединяются в пары, такие как XX (женщины) или в XY (мужчины), в каждой клетке тела. Заложенные в этих хромосомах гены играют ключевую роль в развитии и функционировании всего организма, в том числе в развитии сердечных заболеваний.
Занимательные функции X-хромосом (Х) можно продемонстрировать на примере трёхцветных кошек. Трёхцветные самки практически всегда имеют пятна оранжевого и чёрного цветов, поскольку ген, определяющий цвет шерсти, находится на X. Когда оранжевая кошка спаривается с чёрной, потомство женского пола, обычно наследующее по одной X, имеет смесь оранжевого и чёрного меха. Одна Х-хромосома кодирует оранжевый мех, вторая — чёрный. По этой причине мужское потомство с набором XY имеют либо сплошной оранжевый, либо сплошной чёрный мех.
Клетки с XX испытывают Х-инактивацию: Х от одного родителя отключена в одних клетках, в то время как Х, унаследованная от другого родителя, — в других. В клетках самок трёхцветных кошек Х может привести к появлению пятен оранжевого и чёрного цветов, если одна Х происходит от родителя с оранжевым мехом, а другая Х происходит от родителя с черным мехом. Х-инактивация происходит по причине того, что таким организмам, как кошки и люди, для функционирования требуется только одна Х. Для обеспечения правильной дозировки в каждой ХХ-клетке отключается одна из хромосом.
Некоторые гены в инактивированной Х избегают инактивации и остаются включёнными. Фактически, до трети генов на Х у людей могут избежать инактивации. Считается, что они играют определённую роль в регулировании здоровья и болезней. Поскольку Х-инактивация происходит только у людей с набором XX, исследователи занялись вопросом, как избегающие Х-инактивации гены влияют на здоровье таких особей. Как оказалось, при определённых условиях в основе проблем может лежать пол клетки.
Аортальный стеноз — заболевание, зависящее от инактивации генов Х-хромосомы. При нём часть сердца, контролирующая приток крови к остальной части тела, напрягается и сужается. Это заставляет сердце работать интенсивнее обычного, что в конечном счёте может привести к сердечной недостаточности. На текущий момент не существует эффективных лекарств, способных замедлить или остановить симптомы заболевания.
Учёные изучили, как половые хромосомы могут влиять на сердечно-сосудистые заболевания, такие как аортальный стеноз. Предыдущие исследования показали, что клапаны людей с ХХ и ХY могут напрягаться по-разному. Чаще всего у ХХ-людей наблюдается увеличение фиброзов, в то время как у ХY-людей увеличение отложений кальция. Учитывая эти различия, авторы начали подозревать, что давать один и тот же препарат людям разных полов, вероятно, не лучший способ лечения. Но что лежит в основе этих различий?
Считается, что половые гормоны приводят к половым различиям в укреплении тканей клапана. Снижение уровня эстрогена во время менопаузы может усугубить фиброз сердца. Однако исследования сердечно-сосудистых заболеваний у мышей XX и XY показали, что половые различия всё еще сохраняются даже после хирургического удаления репродуктивных органов, вырабатывающих половые гормоны.
Исследователи выдвинули гипотезу, что гены, избегающие X-инактивации, будучи уникальными для людей с XX хромосомами, могут быть причиной различий в клапанах. Чтобы проверить эту идею, они разработали биоинженерные модели ткани клапана с использованием гидрогелей. Гидрогели имитируют жёсткость тканей лучше, чем традиционная среда в чашке Петри, что позволяет изучать клетки сердца в среде, более похожей на естественную.
Выращенные на гидрогелевых моделях клетки были способны воспроизводить половые различия, наблюдаемые в тканях, а именно — клетки клапана с XX имели больше рубцов, чем клетки с XY. Более того, когда учёные снизили активность генов, избежавших X-инактивации, они смогли уменьшить образование рубцов в клетках XX.
Следующим шагом было использование моделей для определения методов лечения, основываясь на поле клеток. Оказалось, что клетки XX клапана были менее чувствительны (чем клетки XY) к препаратам, нацеленным на гены, способствующие образованию рубцов. При этом препараты, нацеленные на избегающие X-инактивации, оказывают более сильное воздействие на клетки XX.
Половые и гендерные различия в распространённости сердечно-сосудистых заболеваний широко распространены. Например, женщинам реже, чем мужчинам, назначают сердечно-сосудистые препараты, несмотря на рекомендации руководства. У трансгендерных людей частота сердечных приступов выше, чем у цисгендерных людей.
Работа авторов делает ещё один шаг к достижению справедливости в разработке медицинских методов лечения сердечно-сосудистых заболеваний. Принимая во внимание половые хромосомы, они считают, что стратегии лечения могут быть оптимизированы для всех, независимо от клеточного пола.
***
Подробнее — Brian A. Aguado et al, Genes That Escape X Chromosome Inactivation Modulate Sex Differences in Valve Myofibroblasts, Circulation (2022). DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.121.054108