Всем привет!
Давайте сегодня вспомним об FK-409, или 4-этил-2E-(гидроксиимино)-5-нитро-3E-гексенамиде. Тридцать лет назад это вещество казалось многообещающим кардиологическим средством, но потом о нем забыли. Почти.
FK-409 является донором оксида азота (NO), вызывающим расширение сосудов и ингибирование агрегации тромбоцитов. Он высвобождает NO зависимым от времени образом с периодом полувыведения примерно 40 минут в фосфатном буфере (pH 7,4) при 37 °C (Kita et al., 1994). (Следует уточнить, что FK-409 времезависимо высвобождает NO сразу после добавления к водным растворам.) IC50 для ингибирования агрегации тромбоцитов составляет 4,9 мкМ (Fukuyama et al., 1997). FK-409 также вызывает расслабление изолированной аорты крыс со значением ED50 3,9 нМ (Fukuyama et al., 1997). По сравнению с другими нитратами, фармакологическое действие FK-409 более сильное из-за спонтанного высвобождения NO (Kita et al., 1994).
Предполагается, что FK-409 может быть использован при лечении различных видов ишемической болезни сердца, вызывающих внезапную смерть, таких, как стенокардия. Полученные в экспериментах на коронарных артериях собак результаты указывают на то, что по терапевтическому эффекту FK-409 сходен с нитроглицерином. Однако доза FK-409 составляет 1/23 от дозы последнего, и действует он 2—3 часа, тогда как нитроглицерин — лишь несколько минут. Кроме этого, FK-409 не вызывает побочной головной боли.
Ожидалось, что лекарственное средство на основе данной молекулы получит необходимые разрешения к 1995—1996 году и будет представлено рынкам Японии и Европы, однако этого так и не произошло. Тем не менее постепенно исследовательский интерес к веществу возвращается, заодно его переназвали в NOR3, имитируя новизну.
На животных моделях было показано, что FK-409 предотвращал смертность после ишемии/реперфузии кишечника за счет снижения адгезии лейкоцитов к эндотелиальным клеткам и ингибировал местное и отдаленное повреждение органов (Kalia et al., 2002). (Ишемия — это локальное снижение кровоснабжения, приводящее к временной дисфункции или стойкому повреждению ткани или органа; реперфузия — восстановление кровотока.) Отмечено, что FK-409 спасает трансплантаты небольшого размера при трансплантации печени за счет ослабления портальной гипертензии и улучшения острофазового воспалительного ответа (Man et al., 2004). FK-409 уменьшал ишемически-реперфузионное повреждение печени крыс с ослаблением индуцибельной NO-синтетазы (iNOS) (фермент, катализирующий образование NO; индуцирующими агентами для iNOS являются эндотоксины, γ-интерферон, интерлейкин-1, фактор некроза опухоли-α) и инфильтрацией полиморфноядерных нейтрофилов (ПЯН) (разновидность клеток крови) (Kurabayashi et al., 2005) и обладал защитным действием против ишемической острой почечной недостаточности у крыс путем подавления перепроизводства почечного эндотелина-1, вызванного ишемией/реперфузией (Kurata et al., 2005).
FK-409 может модулировать воспаление за счет ингибирования продукции эндотелина-1 и подавления ядерного фактора каппа-В (Kang et al., 2002; Kurata et al., 2005), ингибирования металлопротеиназ-8 и -9 (Burrow et al., 2007) и переносчика 5-гидрокситриптамина (SERT), что может ослабить ремоделирование легочных сосудов (Bryan-Lluka et al., 2004).
В эксперименте in vitro ПЯН, активированные интерлейкином 8 и обработанные FK-409, демонстрировали меньше морфологических признаков активации и были связаны с более низкими уровнями нейтрофильной эластазы, а также более коротким временем транзита (Craciun et al., 2013). Сделано заключение о том, что FK-409 способствует улучшению нарушенной микроциркуляции за счет секвестрации и накопления ПЯН в тканях, а также улучшает клиническое состояние больных с тяжелыми воспалительными реакциями (Craciun et al., 2013).
Tanaka et al., 2001 исследовали защитную роль конститутивно образующегося NO против вызванных индометацином поражений кишечника у крыс. Чтобы лучше разобраться в механизме происходящих процессов, использовали ингибитор NO-синтазы (фермента, катализирующего образование NO и цитруллина из аргинина, кислорода и НАДФ-Н) и вещество-донор NO — FK-409. В эксперименте индометацин вводили подкожно животным без голодания и спустя 24 ч исследовали слизистую оболочку кишечника для оценки поражения. Ингибитор NOS метиловый эфир Nω-нитро-L-аргинина (L-NAME) вводили подкожно за 0,5 ч до или через 6 ч после индометацина, а FK-409 вводили подкожно за 0,5 ч до введения индометацина. Индометацин вызывал геморрагические поражения в тонкой кишке, сопровождающиеся усилением кишечной перистальтики и бактериальной транслокацией (бактериальная транслокация — прохождение жизнеспособных бактерий из ЖКТ через слизистую оболочку в экстраинтестинальные участки организма — мезентеральные лимфатические узлы, печень, селезенку, кровоток и другие; наряду с бактериями проникают и их эндотоксины). Ущерб для кишечника заметно снижался или усугублялся последующим или предшествующим введением L-NAME, соответственно, зависимым от L-аргинина способом. Было показано, что предварительное введение FK-409 дозозависимо предотвращало развитие поражений кишечника вместе с подавлением бактериальной транслокации и гиперподвижности кишечника в ответ на индометацин. С другой стороны, как индометацин, так и L-NAME снижали секрецию кишечной слизи и жидкости (воды) в тонкой кишке, в то время как FK-409 увеличивал ее секрецию (Tanaka et al., 2001).
Любопытно, что препараты, высвобождающие NO, ранее успешно применялись при лечении кожного лейшманиоза у человека. И, например в работе (Salvati et al., 2001), сообщается о влиянии нескольких доноров NO, включая FK-409, на каталитическую активность цистеиновой протеиназы (разновидность ферментов, расщепляющих белки) промастигот (это одна из стадий жизненного цикла паразита) Leishmania infantum — возбудителя висцеральных и кожных лейшманиозов Старого Света. В частности, один эквивалент NO, выделяемый FK-409, ингибировал один эквивалент цистеиновой протеиназы паразита, что подтвердило антипаразитарные свойства соединений-доноров NO, в частности FK-409, по отношению к протисту L. infantum.
Подведем итог. FK-409 в предварительных исследованиях проявил вазодилатирующее, антиагрегантное, противоишемическое, противовоспалительное, противопаразитарное действие. Несмотря на определенный интерес к ценным фармакологическим свойствам, складывается впечатление, что FK-409 так и продолжат использовать в качестве вспомогательного средства в модельных экспериментах, однако до внедрения его в клиническую практику дело не дойдет.
Подписывайтесь на мой канал, чтобы не пропустить новые статьи.
Внимание! Все материалы канала носят исключительно информационно-познавательный характер и не являются призывом к действию. Любые решения по поводу изменения рациона питания и образа жизни, приема лекарств, сдачи анализов и прохождения медицинских процедур согласовывайте со своим лечащим врачом.