В начале XVI века стала меняться международная обстановка в Восточной Европе. В 1502 г. Крымское ханство одержало победу над Большой Ордой, а московские силы нанесли поражение литовцам. После этих событий Москва и Крым превратились в сильнейшие государства региона и их союзнические отношения стали перерастать в конкуренцию. В 1505 г. Иван III установил наместническое правление над Великой Пермью и укрепил свои позиции в Приуралье, что вызвало недовольство казанцев и, в конце концов, привело к военному столкновению. В 1506 г. великокняжеские войска потерпели сокрушительное поражение под стенами Казани. И после этих событий до 1521 г. между государствами сохранялись мирные отношения.
В 1518 г. скончался хан Мухаммад-Амин и прервалась династия казанских Джучидов, потомков Улуг-Мухаммада. Идя на сближение с Русью, казанцы приняли на престол касимовского хана Шах-Али. Пользуясь этим, правительство Василия III стало навязывать дополнительные договоры для того, чтобы окончательно утвердить свою власть над Казанским ханством, превратив его в марионеточное государство. Такая политика вызвала непопулярность режима Шах-Али и привела к разрыву мирных отношений в 1521 году.
Ухудшением московско-казанских отношений воспользовались крымские Гиреи, долгое время боровшиеся за Казанский юрт. С 1521 по 1524 г. ханом был Сахиб-Гирей, а после – Сафа-Гирей (1524-1532, 1535-1546, 1546-1549 гг.). Это был очень тяжелый период в истории Казанского ханства. Много лет шла кровопролитная война. В 1523-1524 и в 1530 годах Василий III организовал крупные походы на Казань, которые не увенчались успехом. Только в 1532 г. в результате колоссального военно-дипломатического давления великому князю удалось вытеснить Сафа-Гирея и возвести на казанский престол касимовского хана Джан-Али, который, однако, как и Шах-Али, не справился с ханскими обязанностями и в 1535 году был свергнут. К власти вновь пришел Сафа-Гирей, начавший наступательную войну против Московского государства. В союзе с казанцами в этих походах принимали участие ногайские и астраханские татары.
В тоже время в 1538 г. при посредничестве крымского хана Сахиб-Гирея между Москвой и Казанью начались мирные переговоры. Русская сторона требовала подчинения ханства «воле великого князя», а казанцы и крымцы добивались признания Сафа-Гирея и «братских» (равноправных) отношений. Переговоры завершились без видимых результатов в 1542 году.
С 1545 г. Москва активизирует военно-дипломатические действия на востоке, были организованы крупные набеги в казанские земли. В 1547 г. Иван IV, венчавшись на царство, получил благословение митрополита на покорение «варварских языков», то есть народов Казанского ханства. В результате многолетней кровопролитной войны 1545-1557 гг. ханство было завоевано Московским государством.
Последним чингизидом на казанском престоле был хан Едигер, которого пленили в 1552 г.