Судьба Империи до стигла своего пика при Валериане и его сыне Галлиене (253–268 гг. От Р. Х.). В 256 г. персы вторглись в Месопотамию и Сирию »и захватили Антиоду. Валериан сразу же предпринял оборону восточных праввинцев, оставив Галлиена во главе Запада. Антиоди был восстановлен, но когда Валериан вошел в Месопотамию, чтобы снять блокаду Эдессы. , он потерпел поражение от персидского царя Сапора и попал в плен (258 г. до н. э.). Вскоре он умер в плену. Персы не только повторно оккупировали Антиохию, но также захватили Тарс в Киликии и Кесарию в Каппадокии и опустошили Малую Аию до берегов Эгейского моря.
Пока Валериан вел свою злополучную войну на Востоке, остальная часть империи находилась в постоянном смятении. В 257 году готы и другие народы захватили Дакию, переправились через Дунай и проникли на юг до Македонии и Ахаты. В 258 г. вспыхнуло восстание в Мавретании. Берберские племена во главе со способным вождем Фараэном вторглись в провинцию Нумидия и были подчинены только пленению своего вождя (260 г. до н. Э.)
В то же время аламанны ворвались в Рэтию и направились через Альпы в долину реки По. Галлиен поспешил на помощь и победил их у Михма. Но в его отсутствие в Италии франки переправились через Рейн и опустошительными ордами хлынули по Галлии и Испании. Римские владения на правом берегу Рейна в это время были потеряны и так и не восстановлены.