После того, Луис рассказал обо всем, что он узнал про Саддлера, на них с Леоном напал старейшина деревни - Биторес Мендез. Это был крепкий здоровяк, который шутя отбивал атаки Кеннеди и швырял его об стены хлипких построек одной рукой. И после первой встречи герои, недооценившие силу противника, оказались в плену у зараженных, но им повезло - Саддлеру они были нужны живыми.
Кое-как выбравшись из темниц, Луис и Леон разделяются. Герой, вернув свое снаряжение, продолжает поиски Эшли, и по следам девушки агент попадает в ранее запертую церковь, где и встречает дочь президента. Девушка сначала нападает на спасителя, подозревая, что он является одним из людей Озмунда, но Леону удается убедить Эшли в том, что его послал ее отец, и им пора выбираться из этого ада.
Правда, в этот момент на арене появляется сам Саддлер, который с улыбкой заявляет, что и Леон, и Эшли уже заражены, и паразиты внутри их тел постепенно пробираются все ближе к сердцу и мозгу. Пройдет не так много времени перед тем, как оба окажутся под полным контролем лидера культа, но и сдаваться так просто герои не планируют.
Эвакуационный вертолет, который должен был вытащить Леона и Эшли из деревни, сбили по пути (уже традиция в играх серии), а потому единственным местом для спасения остается таинственный готический замок. Держа путь к крепости, Леону приходится еще раз сразиться со старейшиной деревни, который на этот раз превратился в кошмарного монстра типа помеси человека и сороконожки. У него хранится ключ от замка, и герой намерен получить его любой ценой.
Разделавшись с мутировавшим гигантом, путешественники попадают в замок, хозяином которого является Рамон Салазар. Внешний вид Рамона полностью соответствовал его мерзкому характеру, но это не мешает ему продемонстрировать свою безграничную власть в этом месте. Салазара охраняют огромные человекоподобные существа в монашеских балахонах, держащие косы в руках. Леону с Эшли приходится сдаться на милость врагу и снова позволить себя заковать в очередной темнице.
Само собой, долго в заточении Кеннеди сидеть не собирался, а потому, выбравшись из камеры, он отправился на поиски Эшли. По пути агент встретил Аду Вонг - очаровательную шпионку, у которой, как обычно, есть свои интересы во всей этой истории. Ада не сказала Леону, как и зачем попала в замок, но девушка сразу дала понять, что помогать герою она не планирует.
Поняв, что в этом путешествии он ни на кого не может надеяться, Леон исследует оставшиеся помещения, и в одном из них он сталкивается с Луисом. Тот обрадовался, так как смог раздобыть образцы "лас плагас" и лекарства от него, однако передать спутнику препараты журналист не успел - его самым жестоким образом убивает Саддлер. Леона он не трогает, так как тот уже вот-вот готов оказаться во власти паразита и, если бы не лекарство, то все бы так и произошло.
Спустя некоторое время Леон обнаруживает Эшли, которая выжила лишь чудом, и они вместе продолжают путешествие по замку в поисках очередных неприятностей.