6 лет после инцидента в Раккун-Сити.
Спустя годы, когда людям стало известно, чем именно в своих лабораториях занимаются ученые корпорации "Амбрелла", человечество выступило против организации и вынудила последнюю закрыть все свои производства. Компания обанкротилась, однако наследие "Амбреллы" жило еще долгое время.
Неожиданно для всех неизвестные преступники похитили дочь американского президента, Эшли. На поиски пропавшей было решено отправить одного из лучших агентов, Леона Кеннеди, который на текущий момент работал лично на главу государства. Навыки и практический опыт, нажитый в ходе бесконечных стычек в зомби в Раккун-Сити, сыграл решающую роль, и нашего героя завербовали на работу в секретную правительственную службу.
Добытые сведения приводят Леона в небольшую испанскую деревушку, в которой, как полагается, Эшли видели в последний раз. Прибыв на место, агент попытался установить контакт с местным населением, однако те приняли гостя весьма агрессивно и чуть не убили после первой же беседы.
В ходе стычки Леон понимает, что с жителями деревни что-то не так. Они, вроде как не зомби, однако ведут себя, как самые настоящие кровожадные маньяки. Двух полицейских, которые сопровождали Кеннеди, жестоко убили в самом начале повествования, а на Леона объявили настоящую охоту.
Отбиваясь от прущих со всех сторон головорезов, Леон встречает Луиса Серра - бывшего копа и, по совместительству исследователя, который прибыл в деревню с целью изучения некого паразита под названием "лас плагас". Именно он и расскажет нашему герою, что эта тварь заразила абсолютно всех жителей, которые отныне являются безвольными рабами местного злодея по имени Озмунд Саддлер.
Обладая безоговорочной властью в деревне, Озмунд основал собственный кровавый культ, главарю которого со временем перестало хватать имеющегося. Саддлер полагал, что ему ничто не мешает расширить сферу своего влияния далеко за пределы вшивой испанской глубинки, так что Леону придется помешать осуществлению планов очередного алчного до власти маньяка.
Что касается Эшли, то она являлась первой ступенью плана Саддлера. Главарь культа планировал заразить ее "лас плагас" и отправить обратно в Америку, где она позволит ему добраться и до самого президента, и до тех, кто окажет влияние на остальное человечество и приведет Озмунда к мировому господству.