В 1920-е годы Хиндемит-авангардист пытался шокировать мещанскую публику: не только работы, вдохновленные джазовой музыкой («Регтайм» и «Шимми»), но и, прежде всего, его оперы — «Убийца — надежда женщин» (1919), «Святая Сусанна» (1922), «Кардильяк» (1926), «Новости дня» (1929), а также балет «Демон» (1922) — вызывали в Германии скандалы, главным образом из-за своих странных сюжетов; они примечательны также отказом от экзальтированной чувствительности позднего романтизма и фальшивого оперного пафоса В это время композитор создал множество инструментальных произведений, в которых полностью проявилась его художественная оригинальность.
Он стал опираться на стиль неоклассицизма, особенно на творчество Баха, по образцу которого обновил известные музыкальные формы (токкату, фугу, пассакалью, канон, вариации, фантазии и тому подобное) и подчинил их современному музыкальному мышлению. В своих гармонических новшествах Хинде-мит заходил весьма далеко, но в отличие от Арнольда Шёнберга никогда не покидал области тональной музыки, используя так называемую «расширенную тональность».
Свои творческие принципы композитор наиболее ярко отразил в цикле из 15 песен «Житие Марии» на слова P. M. Рильке. В самом обращении Хиндемита к религиозному сюжету и к образу Мадонны — символу девичьей красоты и материнской любви — сказалось тяготение композитора к «вечным ценностям», к этическому идеалу, который он связывал с религиозно-нравственными категориями.
Хиндемит писал в предисловии ко второй редакции вокального цикла «Житие Марии»: «В пении, как и в игре на инструментах, существует два рода технических трудностей. Одни, требуя высокой степени напряженности, рождаются из глубокого понимания звучащего аппарата, другие — из абстрактно-музыкального сопоставления звуков, без ориентации на естественные возможности исполнителя…»
С 1927 года Хиндемит — профессор Высшей школы музыки в Берлине, преподает теоретические предметы и композицию.
С 1934 года начинается преследование композитора фашистами: за попытку Хиндемита вступиться за некоторых из своих друзей ему было предъявлено обвинение в «культурбольшевизме».
В опере «Художник Матис» (1934–1935), созданной по собственному тексту, стилизованному под исторический, Хиндемит опирался на легендарную биографию художника Матиса Грюневальда и через нее выразил свое отношение к нацистскому режиму.
Под давлением композитор был вынужден покинуть Высшую школу музыки. Произведения Хиндемита было запрещено издавать, до 1945 года в Германии музыка его не исполнялась. Хиндемиту не оставалось ничего иного, как покинуть родину. Он поселяется в Турции, где разрабатывает проект музыкального образования в стране и ведет педагогическую работу в недавно созданной консерватории в Анкаре. Оттуда он совершает концертные поездки по странам Европы и Америки.
В 1940 году Хиндемит переселился в США и в 1948 году принял американское подданство. Он работает в Йельском университете, преподает музыкально-теоретические предметы и композицию. Здесь композитор написал крупное эпическое произведение на стихи У. Уитмена «Когда во дворе перед домом цвела этой весною сирень» с подзаголовком «Реквием памяти тех, кого мы любим», который был связан также с именем умершего незадолго до того американского президента Рузвельта. В этот период им созданы и другие значительные произведения — симфонии «Художник Матис» (1940) и «in Es» (1946), балеты «Четыре темперамента» (1940) и «Иродиада» (1944), а также «Симфонические метаморфозы тем К.М. фон Вебера» (1943).
В музыкальной жизни Америки Пауль Хиндемит оставил заметный след. В 1949–1950 годах он прочел курс лекций в Гарвардском университете, на основе которых написал книгу «Мир композитора», много выступал с концертами в качестве дирижера, исполняя свои собственные произведения и сочинения других композиторов.
С 1951 года Хиндемит периодически приезжал преподавать в Цюрихский университет, а в 1953 году он окончательно переселился в Швейцарию.
Среди наиболее значительных и характерных для зрелого стиля Хиндемита произведений следует назвать оперу «Гармония мира». Опера написана в 1957 году на текст самого Хиндемита. Этот своеобразный документ, отражающий мировоззрение композитора, — ключ к его творчеству и разгадка его личности. Композитор предлагает здесь свое особое понимание гармонии мира, смысла существования Вселенной. Главный герой оперы — немецкий мыслитель XVII века Иоганн Кеплер — стремится разгадать тайну мироздания. Другие персонажи оперы — завоеватель Валленштейн, знахарка Катарина, дочь Кеплера Сусанна имеют свои представления о гармонии как цели жизни и сущности счастья.
