Работал Мейерхольд и в императорских театрах (Александринском, Мариинском и Михайловском), где до 1918 г. успел поставить 21 драматический спектакль. На базе квартиры Мейерхольда существовала театральная студия, где разрабатывалась новаторская теория музыкального чтения в драме. Позже, когда студия расширилась, на ее базе выходил театральный журнал.
31 октября 1915 года у Мейерхольда состоялась еще одна премьера: он дебютировал как кинорежиссер фильмом «Портрет Дориана Грея» по роману Оскара Уайльда. Картина, сделанная за лето, прошла с успехом, критики утверждали, что «пока это высшее достижение русской кинематографии». К сожалению, ни одной копии фильма не сохранилось.
После революции востребованность Мейерхольда как режиссера возросла, поскольку новый строй благоволил новому искусству и всему авангардному. В 1918 году он сотрудничал в Театральном совете (первом советском органе по руководству театральным делом). В течение 1918–1919 гг. руководил организованными им же Инструкторскими курсами по обучению мастерству сценических постановок (позднее-курсами мастерства сценических постановок) и Школой актерского мастерства. В 1923 году был создан Театр им. Вс. Мейерхольда – ТИМ, а в 1926 году – ГосТИМ, просуществовавший до конца 1937 года. Такие постановки Мейерхольда, как «Лес», «Мандат», «Ревизор», «Горе уму», «Клоп», «Баня», «Последний решительный», «Дама с камелиями», создали Мейерхольду и его театру мировую славу. После закрытия ГосТИМА К. С. Станиславский пригласил Мейерхольда в Оперный театр своего имени на должность режиссера. После смерти Станиславского Мейерхольд стал главным режиссером и завершил начатую Станиславским работу над оперой «Риголетто». В 1935 г. поставил «Пиковую даму» П. И. Чайковского в Ленинградском Малом оперном театре. Этот спектакль Д. Д. Шостакович считал вершиной не только творчества самого Мастера, но и замечательным достижением оперной сцены вообще. Мейерхольд внес существенный вклад в оперную режиссуру, добиваясь контрапункта музыки и пластики, ритмической свободы актера внутри музыкальной фразы, свободы, построенной на разрушении точного соответствия движений и жестов темпу и ритму музыки. В мае-июне 1939 года Мейерхольд разработал план выступления Ленинградского института физкультуры им. Лесгафта на физкультурном параде в Ленинграде. Это была его последняя режиссерская работа. 15 июня 1939 года Мейерхольд выступал в Москве на режиссерской конференции ВТО, затем уехал в Ленинград, где в ночь с 19 на 20 июня был арестован, 2 февраля 1940 года – расстрелян, а реабилитирован только в 1955 году.