Во главе третьего по счету правительства оказался могущественный клан Шуйских – Рюриковичей из рода суздальских князей. Их предводителем был знаменитый Василий Васильевич – тот самый воевода, что после Оршинского разгрома (1514) сумел удержать Смоленск, повесив на стенах изменников. Не ограничившись устранением Овчины-Оболенского, этот крутого нрава боярин, за молчаливость прозванный Немым, изгнал из думы своих врагов, а злейшего из них, «великого дьяка» Федора Мишурина предал бессудной казни. Затем Василий Шуйский женился на казанской царевне Анастасии (дочери крещеного татарского царевича Петра и Евдокии, сестры Василия III), чем еще больше закрепил свое первенство, взяв титул «наместника на Москве». Однако новый правитель провластвовал недолго. Через несколько месяцев он тяжело заболел и умер.
Партию Шуйских возглавил его брат Иван Васильевич, не отличавшийся государственными талантами. Он испортил отношения со многими влиятельными боярами, а затем и с высшим духовенством, изгнав митрополита Даниила и поставив на его место троице-сергиевского игумена Иоасафа, который скоро переметнулся в противоположный стан. К лету 1540 года Иван Шуйский оказался практически в изоляции. Митрополит Иоасаф и его союзник князь Иван Бельский, неважный полководец (тот самый, кто бездарно воевал под Казанью), но весьма ловкий интриган, без особенного труда оттерли чванливого и неумного Ивана Шуйского от власти.
Этот тандем тоже продержался наверху недолго, около полутора лет. Ошибкой Бельского и митрополита Иоасафа было то, что они не расправились с Шуйскими. В январе 1542 года произошел новый переворот. Люди Ивана Шуйского ночью ворвались во дворец к Бельскому, бросили его в сани и отправили в ссылку, на север, и там, вдали от столицы, через несколько месяцев потихоньку умертвили. Митрополит, за которым тоже пришли, кинулся спасаться в покои великого князя, но заговорщиков это не остановило. Иоасафа чуть не прикончили на месте, однако удовлетворились тем, что сослали в монастырь. Его место занял новгородский архиепископ Макарий – как мы увидим, личность во многих отношениях выдающаяся.
Неудачный опыт предшествующего правления, кажется, ничему не научил Шуйских. Повторно захватив власть, они стали держаться еще надменней, чем прежде. В 1542 году наместник Иван Шуйский умер, и его место занял Андрей Михайлович Шуйский, личность уже совершенно ничтожная.