Экспедиция Писарро началась на побережье около перуанского города Тумбес и двигалась на юг. Поднимаясь в горы, 15 ноября 1532 года конкистадоры достигли города Кахамарка, под которым их поджидала армия императора инков Атауальпы.
На следующий день Атауальпа, только что разгромивший своего брата Уаскара в битве за наследство их покойного отца, Уайны Капака, в сопровождении свиты явился в расположение испанцев. Атауальпа был разгневан рассказами о бесчинствах испанцев, в частности об осквернении ими храма солнечного бога Инти. Что случилось дальше — хорошо известно. Испанцы устроили засаду, капкан защелкнулся. Они перебили охрану и слуг Атауальпы, возможно, до двух тысяч человек, и захватили короля в плен. В обмен на свою свободу Атауальпе должен был пообещать, что наполнит одну комнату дворца золотом и еще две такого же размера — серебром. Король выполнил обещание, но испанцы не сдержали слова, и Атауальпа был задушен в июле 1533 года. В ноябре того же года испанцы захватили столицу инков — Куско и повторили тот же фокус с инкской аристократией: захватывали одного вельможу за другим в плен и вынуждали их отдать золото и серебро. Золото, украшавшее великие культурные сокровища инков, такие как Храм Солнца, было содрано и переплавлено в слитки.
После этого испанцы принялись за население Инкской империи. Так же как и в Мексике, жители были разделены между энкомьендами. Каждому конкистадору из отряда Писарро досталось по одному такому владению. Энкомьенда была главным институтом контроля и организации рабочей силы в период ранней колонизации, но вскоре у этого института появился сильный конкурент. В 1545 году местный житель по имени Диего Гуальпа поднялся высоко в Анды на территории современной Боливии в поисках индейского святилища. Порывом ветра его бросило на землю, и прямо перед его глазами в скале заблистали вкрапления серебра — часть огромного месторождения, которое испанцы назвали El Cerro Rico, Богатая гора. Вокруг месторождения вырос город Потоси, население которого во времена расцвета, около 1650 года, составляло 160 000 человек, больше, чем в Лиссабоне или Венеции того времени.
Чтобы добывать серебро, испанцам были необходимы горняки — очень много горняков. В заморские владения был назначен вице-король, глава колониальной администрации Франсиско де Толедо, основной задачей которого было решить проблему рабочей силы. Толедо, прибывший в Перу в 1569 году, потратил первые пять лет на поездки по стране и изучение вверенной ему территории. Кроме того, он организовал массовую перепись всего взрослого населения. Чтобы получить необходимую рабочую силу, Толедо, во-первых, переместил почти все коренное население в новые города-резервации (reducciones), которые должны были помочь испанской короне эксплуатировать труд местных жителей. Во-вторых, он возродил и адаптировал инкский механизм управления рабочей силой, который назывался мита, что на кечуа (языке инков) означает «поочередно». Инки использовали этот механизм, чтобы принуждать крестьян к работе на государственных плантациях, которые снабжали продовольствием храмы, аристократию и армию. Взамен крестьянам предоставлялась защита и помощь во время голода. В руках Толедо мита, особенно «мита Потоси», стала самой масштабной и тягостной схемой эксплуатации рабочей силы за весь период испанского завоевания.