Мутация генов, как полагают ученые, это двигатель эволюции всего живого. К мутациям генов относятся любые изменения молекулярной структуры ДНК, независимо от их локализации и влияния на жизнеспособность. Рассказываем, как изменения генов влияют на человеческую жизнь.
Основные характеристики гена
В настоящее время в молекулярной биологии установлено, что гены — это участки ДНК, несущие какую-либо целостную информацию — о строении одной молекулы белка или одной молекулы РНК. Эти и другие функциональные молекулы определяют развитие, рост и функционирование организма.
В то же время каждый ген характеризуется рядом специфических регуляторных последовательностей ДНК, таких как промоторы, которые принимают непосредственное участие в регулировании проявления гена.
Таким образом, понятие гена не ограничено только кодирующим участком ДНК, а представляет собой более широкую концепцию, включающую в себя и регуляторные последовательности.
Гены могут подвергаться мутациям — случайным или целенаправленным изменениям последовательности нуклеотидов в цепи ДНК. Мутации могут приводить к изменению последовательности, следовательно, изменению биологических характеристик белка или РНК, которые, в свою очередь, могут иметь результатом общее или локальное измененное или анормальное функционирование организма.
Такие мутации в ряде случаев являются патогенными, так как их результатом является заболевание, или летальными на эмбриональном уровне. Однако далеко не все изменения последовательности нуклеотидов приводят к изменению структуры белка (благодаря эффекту вырожденности генетического кода) или к существенному изменению последовательности и не являются патогенными.
Репликация ДНК по большей части чрезвычайно точна, однако ошибки случаются. Частота ошибок в эукариотических клетках может составлять всего 10−8 в нуклеотиде на репликацию, тогда как для некоторых РНК-вирусов она может достигать 10−3. Это означает, что в каждое поколение каждый человек в геноме накапливает 1-2 новые мутации.
Небольшие мутации могут быть вызваны репликацией ДНК и последствиями повреждения ДНК и включают точечные мутации, в которых изменяется одно основание, и мутации со сдвигом рамки, в которых одно основание вставляется или удаляется.
Большие мутации могут быть вызваны ошибками в рекомбинации, чтобы вызвать хромосомные аномалии, включая дублирование, перегруппировку или инверсию больших участков хромосомы.
Кроме того, механизмы восстановления ДНК могут вносить мутационные ошибки при восстановлении физического повреждения молекулы. Восстановление, даже с мутацией, является более важным для выживания, чем восстановление точной копии, например, при восстановлении двухцепочечных разрывов.
- Количество генов
Размер генома и количество генов, которые он содержит, значительно варьируют у таксономических групп. Наименьший геном встречаются у вирусов и вироидов (которые действуют как один некодирующий ген РНК).
И наоборот, растения могут иметь очень большие геномы, в рисе содержатся более 46 000 генов, кодирующих белок. Общее количество кодирующих белок генов (протеома Земли), которое оценивалось в 2007 году в 5 млн последовательностей, к 2017 году было снижено до 3,75 млн.
Причины мутаций
Мутации бывают:
- спонтанные,
- индуцированные.
Спонтанные мутации возникают самопроизвольно на протяжении всей жизни организма в нормальных для него условиях окружающей среды с частотой на нуклеотид за клеточную генерацию организма около от 10−9 до 10−12.
Индуцированными мутациями называют наследуемые изменения генома, возникающие в результате тех или иных мутагенных воздействий в искусственных (экспериментальных) условиях или при неблагоприятных воздействиях окружающей среды.
Мутации появляются постоянно в ходе процессов, происходящих в живой клетке. Основные процессы, приводящие к возникновению мутаций, — репликация ДНК, нарушения репарации ДНК, транскрипции и генетическая рекомбинация.
- Связь мутаций с репликацией ДНК
Многие спонтанные химические изменения нуклеотидов приводят к мутациям, которые возникают при репликации. Например, из-за дезаминирования цитозина напротив гуанина в цепь ДНК может включаться урацил (образуется пара У-Г вместо канонической пары Ц-Г).
- Связь мутаций с рекомбинацией ДНК
Из процессов, связанных с рекомбинацией, наиболее часто приводит к мутациям неравный кроссинговер. Он происходит обычно в тех случаях, когда в хромосоме имеется несколько дуплицированных копий исходного гена, сохранивших похожую последовательность нуклеотидов. В результате неравного кроссинговера в одной из рекомбинантных хромосом происходит дупликация, а в другой — делеция.
- Связь мутаций с репарацией ДНК
Спонтанные повреждения ДНК встречаются довольно часто, такие события имеют место в каждой клетке. Для устранения последствий подобных повреждений имеются специальные репарационные механизмы (например, ошибочный участок ДНК вырезается и на этом месте восстанавливается исходный). Мутации возникают лишь тогда, когда репарационный механизм по каким-то причинам не работает или не справляется с устранением повреждений.
Какие бывают мутации
Существует несколько классификаций мутаций по различным критериям. Мёллер предложил делить мутации по характеру изменения функционирования гена на гипоморфные (измененные аллели действуют в том же направлении, что и аллели дикого типа.
Синтезируется лишь меньше белкового продукта), аморфные (мутация выглядит, как полная потеря функции гена, например, мутация white у Drosophila), антиморфные (мутантный признак изменяется, например, окраска зерна кукурузы меняется с пурпурной на бурую) и неоморфные.
В современной учебной литературе используется и более формальная классификация, основанная на характере изменения структуры отдельных генов, хромосом и генома в целом.
Мутации, которые ухудшают деятельность клетки в многоклеточном организме, часто приводят к уничтожению клетки (в частности, к программируемой смерти клетки, — апоптозу).
Если внутри- и внеклеточные защитные механизмы не распознали мутацию, и клетка прошла деление, то мутантный ген передастся всем потомкам клетки, и чаще всего приводит к тому, что все эти клетки начинают функционировать иначе.
Мутация в соматической клетке сложного многоклеточного организма может привести к злокачественным или доброкачественным новообразованиям, мутация в половой клетке — к изменению свойств всего организма-потомка.
В стабильных (неизменных или слабо изменяющихся) условиях существования большинство особей имеют близкий к оптимальному генотип, а мутации вызывают нарушение функций организма, снижают его приспособленность и могут привести к смерти особи.
Однако в очень редких случаях мутация может привести к появлению у организма новых полезных признаков, и тогда последствия мутации оказываются положительными; в этом случае они являются средством адаптации организма к окружающей среде и, соответственно, называются адаптационными.
Роль мутаций в эволюции
При существенном изменении условий существования те мутации, которые раньше были вредными, могут оказаться полезными. Таким образом, мутации являются материалом для естественного отбора.
Так, мутанты-меланисты (темноокрашенные особи) в популяциях березовой пяденицы в Англии впервые были обнаружены учеными среди типичных светлых особей в середине XIX века. Темная окраска возникает в результате мутации одного гена. Бабочки проводят день на стволах и ветвях деревьев, обычно покрытых лишайниками, на фоне которых светлая окраска является маскирующей.
В результате промышленной революции, сопровождающейся загрязнением атмосферы, лишайники погибли, а светлые стволы берез покрылись копотью. В результате к середине XX века (за 50-100 поколений) в промышленных районах темная морфа почти полностью вытеснила светлую.
В 1940-е годы среди микробиологов была популярна точка зрения, согласно которой мутации вызываются воздействием фактора среды (например, антибиотика), к которому они позволяют адаптироваться. Для проверки этой гипотезы был разработан флуктуационный тест и метод реплик.
Флуктуационный тест Лурии — Дельбрюказаключается в том, что небольшие порции исходной культуры бактерий рассеивают в пробирки с жидкой средой, а после нескольких циклов делений добавляют в пробирки антибиотик. Затем (без последующих делений) на чашке Петри с твердой средой высевают выживших устойчивых к антибиотику бактерий.
Тест показал, что число устойчивых колоний из разных пробирок очень изменчиво — в большинстве случаев оно небольшое (или нулевое), а в некоторых случаях очень высокое. Это означает, что мутации, вызвавшие устойчивость к антибиотику, возникали в случайные моменты времени как до, так и после его воздействия.
Таким образом, обоими методами было доказано, что «адаптивные» мутации возникают независимо от воздействия того фактора, к которому они позволяют приспособиться, и в этом смысле мутации случайны. Однако несомненно, что возможность тех или иных мутаций зависит от генотипа и канализована предшествующим ходом эволюции.
Как выявляют мутации генов?
Сначала у пациента берется биологический материал (кровь, моча, биоптат мышц и др), из них с помощью специальных методик выделяется ДНК. Затем путем специфических методов полученный нами образец ДНК подготавливается к секвенированию гена.
Дальше выявляется, где конкретно у данного пациента произошла замена одного или нескольких нуклеотидов (или какие-либо другие изменения делеции, вставки и т. д).
Молекулярно-генетическое обследование (поиск мутаций в гене, отвечающем за развитие заболевания) позволяет точно установить диагноз наследственного заболевания.