Всех приветствую! Здесь будет много информации. В основном это для докторов и родителей детей с нейробластомой. В работе представлены данные, которые смог скомпоновать за все время лечения Евы.
Ставьте лайки, подписывайтесь на мой канал! :-)
ОГЛАВЛЕНИЕ
ВВЕДЕНИЕ
ГЛАВА 1. ГИПОТЕЗА ГЕНЕЗИСА НЕЙРОБЛАСТОМЫ
1.1. Тирозингидроксилаза мозга
1.2. Сведения о применении адреноблокаторов при раке
ГЛАВА 2. СЕРОТОНИН
2.1. Моноамины
2.2. Сведения о связи серотонина с нейробластомой
2.3. Личный опыт приема СИОЗС
ГЛАВА 3. ДИАГНОСТИКА НЕЙРОБЛАСТОМЫ
3.1. Катехоламины
3.2. Лактатдегидрогеназа и нейрон-специфическая енолаза
3.3. Молекулярно-генетическая диагностика нейробластомы
3.4. Аминокислот
3.5. Таргетные препараты
ГЛАВА 4. НОВЫЙ ПРОТОКОЛ ДЛЯ ГРУППЫ ВЫСОКОГО РИСКА
4.1. Блок N5. REFRESH
4.2. Блок №6. REFRESH
4.3. Резекция опухоли
4.4. ТГСК…
4.5. Протокол NBRF2022
Приложение 1
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
ВЫВОДЫ И ПРЕДЛОЖЕНИЯ
ОБ АВТОРЕ
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
СПИСОК ИСТОЧНИКОВ
ВВЕДЕНИЕ
Актуальность проблемы
Рецидив – что это такое? Болезнь вернулась! Откуда только непонятно. Значит она всё время жила в организме, но мы её не до конца, как инфекцию, не выгнали? Но что-то же стало предвестником того, что формирует эту опухоль. Есть редкие случаи, когда еще в утробе матери обнаруживают нейробластому, а потом опухоль самостоятельно манифестирует на первых годах жизни. Определенно, в организме есть ресурсы, которые смогут всё вернуть на круги своя и даровать ребенку полноценную жизнь. Но что же запустило организм на путь формирования опухоли? Что является триггером?
Очевидно, что современная терапия рака направлена на его проявление в виде опухоли. Рассматривая взрослый рак, мы понимаем, что при курении выше риск развития рака легкого. Колоректальный рак связываем с плохим питанием. Какие могут быть предположения насчет ребенка, который еще не ел, не пил, не курил? Он получает питание в утробе через плаценту. Происхождение нейробластомы до сих пор не доказано: не доказаны связи с образом жизни отца или матери, с климатическими изменениями, с экологией. Всего лишь у 15% детей доказана наследственная форма, где все остальные? Таргетная терапия помогает лишь 10% детей, современная иммунотерапия увеличивает выживаемость на 15%. Всё это работает для 50% детей, остальные, к сожалению, погибают…
Цель работы
Цель состоит в том, чтобы взглянуть на болезнь под другим ракурсом, понять причины формирования нейробластомы, внимательнее отнестись к диагностике на всех уровнях, предложить изменения в подходе лечения и симптоматического сопровождения пациента, учитывая тот факт, что всё, что нам нужно, уже есть здесь и сейчас.
Научная новизна
Пересмотр подхода лечения НБ в сторону эффективности лечения и снижению токсичности от ХТ.
Теоретическая и практическая значимость
Работа подлежит дискуссии, ввиду большого количества наблюдений и взаимосвязей в части генетических аспектов НБ, проблематики в токсичности лечения, нейрофизиологии, а также крайне низкой выживаемости в 45-50% с учетом новейших разработок.
Личный вклад автора
Являюсь отцом ребенка с НБ 4 стадии. Работа написана исходя из пройденного пути в 2,5 года, а также из опыта родителей и наблюдениями за их детьми на протяжении лечения.
Структура и объем работы
Работа изложена на 44 страницах машинописного текста и состоит из введения, 4 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка источников, 1 приложения, 1 электронного приложения. Работа иллюстрирована 16 рисунками и таблицами.
ГЛАВА 1. ГИПОТЕЗА ГЕНЕЗИСА НЕЙРОБЛАСТОМЫ
Гипотеза – это предположение. Все мои предположения строились на нейрофизиологии человека. Возможно, вам покажется данное предположение достаточно простым и очевидным, но цель данной работы состоит в том, чтобы это доказать.
1. ТИРОЗИНГИДРОКСИЛАЗА МОЗГА
В 90% случаев нейробластомы доказано нарушение в гене TH (тирозингидроксилаза), также гистологически опухолевый образец позитивно реагирует на этот фермент, участвующий в формировании катехоламинов. Вспоминая азы работы нейромедиаторов по лекциям профессора МГУ Вячеслава Альбертовича Дубынина, мы вспоминаем, что выброс норадреналина в кровь и в симпатические нервы происходит благодаря гипоталамусу, который реагируя на стрессогенные сигналы посылает соответствующие импульсы на надопчечники и на внутренние органы
То есть первым органом, принимающим на себя удар стресса, является головной мозг. В мозге также присутствует фермент тирозингидроксилазы. На просторах Интернета удалось найти крайне интересную статью Е.В. Сухаревой из Новосибирского Института цитологии и генетики «Тирозингидроксилаза мозга». В статье сказано о том, что неблагоприятные условия протекания перинатального онтогенеза, как правило, стрессорные, вызывают долговременные, сохраняющиеся на протяжении длительного периода времени, последствия. Повышение уровня гормонов стресса, глюкокортикоидов, и даже такие слабые воздействия, как снижение качества материнской заботы в первые дни / месяцы жизни, нарушают функционирование медиаторных систем и регулируемых ими разных форм поведения, в том числе сопряженных со страхом и тревожностью. Опыты проводили на мышах, у которых наблюдали формирование норадренергической системы, а также сравнивали процесс действия ТГ в клетках феохромоцитомы.
Вышеупомянутая статья обязательна к полному прочтению. Выделим в ней главную мысль, которая говорит о том, что если мать подвергалась стрессу, то у ребенка в перинатальном развитии могут сформироваться долговременные последствия, связанные с уровнем гормона стресса, нарушением экспрессии гена TH. Опрашивая нескольких матерей по поводу того, подвергались ли он долговременному стрессу либо кратковременному острому стрессу во время беременности, я получал утвердительные ответы. Также в статье было указано, что норадренергическая система мозга, наряду с серотонинергической, относится к модулирующим медиаторным системам и принимает непосредственное участие в регуляции многих физиологических систем и функций, а также различных психопатологий.
Очевидно, что проблема состоит в дисбалансе нейромедиаторных систем организма, вызванных стрессом. В современной терапии нейробластомы не дают никаких препаратов от стресса и даже симптоматически не назначают эти препараты, снижающие уровень катехоламинов. Зачастую дети попадают в онкологические отделения в критических состояниях. Их поступление можно отметить повышенным ЧСС или АД, повышенными уровнями катехоламинов в моче, ЛДГ, НСЕ, сахара, тромбоцитов.
Для общего понимания давайте сравним состояние взрослого человека, подвергшегося стрессу, например, полумарафону:
· ЧССбудет повышенным;
· в реакции стресса «бей или беги» аккумулируются резервные силы организма, начинает больше выделяться в кровь глюкозы и норадреналина;
· уровень катехоламинов в моче будет повышенным;
· НСЕи ЛДГ принимают участие в процессе аэробного и анаэробного гликолиза, а также окисления глюкозы до молочной кислоты;
· при длительном напряжении увеличивается тонус сосудов, уровень тромбоцитов повышается.
Представьте, если такое состояние сопровождает вас в течение полугода. Безусловно, это приведет организм к различным патологиям, в первую очередь с сердечно-сосудистой системой. При хронической тахикардии назначаются бета-адреноблокаторы курсом до 1-2 лет, чтобы выровнять это состояние, так как оно формировалось в течении длительного времени. Это длительная терапия, направленная на коррекцию кардиомиоцитов, восстановлению сердечного ритма и соответствующему тонусу сосудов.
Как упоминал ранее, адреноблокаторы при НБ назначаются лишь в рамках метрономной, паллиативной, симптоматической терапии совместно с другими химиопрепаратами. Пропранолол жирорастворим и легко преодолевает гематоэнцефалический барьер (ГЭБ). К слову, в протоколе NB2004 фигурируют только 2 препарата, хорошо преодолевающих ГЭБ – это Дакарбазин и Темозоломид, и направленных на борьбу с опухолью, а не на процесс ведущий к её возникновению.
1.2. Сведения о применении адреноблокаторов при раке
Рассматривая заболевания, которые проходят КИ с участием ПП, нам открывается гораздо большее представление об адреноблокаторах и их свойствах:
Прошу обратить внимание, что применение пропранолола используется в широком спектре заболеваний, таких как эссенциальный тремор, тревожное расстройство, аутизм, посттравматическое стрессовое расстройство, при болях в плече, для предотвращения остеопороза, при черепно-мозговых травмах, при затяжных родах, различных видов рака.
ПП по своим свойствам многогранен. По побочным эффектам на детях сможет сориентировать врач, столкнувшийся, например, с гемангиомой. Личный опыт показывает применение не более 20 мг / 2 раза в сутки, так как при разовом приеме 30 мг возникли проблемы с дыханием.
Подводя итоги этой главы, хочется тезисно подчеркнуть несколько фактов:
1. Стресс в утробе, вызванный стрессом матери, мог вызвать долгосрочное нарушение нейрохимической активности организма.
2. Первым в реакции на стресс реагирует головной мозг.
3. Фермент ТГ участвует в синтезе как катехоламинов, так и нейромедиаторов в мозге.
4. Пропранолол применяется при лечении ФХ, способен «выровнять» состояние сердечно-сосудистой системы, а также его применяют в лечении психических расстройств.
5. Нарушение норадренергической и серотонинергической систем организма может привести к психопатологиям.
Казалось бы, нужно воздействовать на нейромедиаторы, в том числе в головном мозге, но мы сталкиваемся с еще одним нейромедиатором, серотонином, который в диагностике НБ не принимал никакого участия. В следующей главе, подробнее рассмотрим данный моноамин.
2. СЕРОТОНИН
С серотонином познакомился через лекции профессора МГУ Вячеслава Альбертовича Дубынина. Из лекции убедился, что дисбаланс дофамина, норадреналина и серотонина является причиной различных психических расстройств. Стоит отметить, что серотонин концентрируется в ЖКТ, ЦНС и в тромбоцитах. Серотонин является тканевым гормоном, он увеличивает тонус гладких мышечных клеток в стенках сосудов и ряда других органов.
2.1. Моноамины
Серотонин относится к группе моноаминов наряду с дофамином, норадреналином, адреналином и гистамином. Синтез серотонина происходит при помощи фермента триптофангидроксилаза (ТФГ), и имеет сходство с синтезом норадреналина: сначала гидроксилируется, а затем декарбоксилируется.
Более того, установлено сходство метаботропных 5-HT рецепторов с рецепторами норадреналина. Вспоминая теорию MIBG, мы знаем, что он прикрепляется к клеткам переносчика норадреналина. В то же время MIBG применяют при диагностике карциноидных опухолей, при которых в моче наблюдается повышенный уровень продукта распада серотонина 5-ГИУК. Известно также, что норадреналин ингибирует выброс серотонина. На их связи основано действие антидепрессантов, чья задача состоит в том, чтобы повысить содержание серотонина в синаптических щелях до нормы.
Так как ранее глубоко изучал ТГ, то мне стало интересно расположение гена ТФГ. Что самое интересное, оба этих гена расположены в коротком плече 11 хромосомы (11p). При генетической диагностике нейробластомы проверяют длинное плечо 11 хромосомы (11q). Пока не знаем всех точных причин этого, но 11pпредставляет хорошие данные для обзора.
2.2. Сведения о связи серотонина с нейробластомой
Теперь перейдем к ряду статей, касающихся наличию серотонина в опухолях и применению антидепрессантов при раке:
1. «Может ли «Прозак» помочь в борьбе с нейробластомой?».
Главная идея в статье заключается в том, что «Прозак» направлен на клетки, экспрессирующие MYC, поэтому его можно применить для лечения рака. Исследователи из Лондонского университета Брунеля опирались на предыдущие исследования, которые показали, что у людей, длительно лечившихся от психотических заболеваний, меньше заболеваемость раком. В официальных источниках данное КИ не было обнаружено.
2. Митохондриальные мембраны человеческого SH-SY5Y клеток нейробластомы. Экспрессия серотонинового 5-НТ 7 рецептора.
В статье на PubMedдоказывается тот факт, что в клетках нейробластомы обнаружена экспрессия 5-HT7 серотонинового рецептора.
3. «Существующий антидепрессант помогает подавить рост раковых клеток у лабораторных животных»
Статья от ученых Института рака Левена говорит об антидепрессанте «Сертралин», который в комбинации с другими препаратами помогает бороться с клетками рака молочной железы, а также представляет перспективу для лечения других типов рака.
4. «Антидепрессанты подавляют рост рака у мышей».
Самая свежая статья из Университета Цюриха говорит о том, что антидепрессанты могут подавлять рост раковых клеток. Ученые установили, что раковые клетки используют серотонин для выработки молекулы PD-L1, которая связывается с Т-киллерами и нарушает их функцию. В результате этого взаимодействия раку удается сформировать благоприятные условия для роста и избежать атак иммунной системы. СИОЗС и другие схожие по действию препараты разрушают этот механизм. Известно, что PD-L1 также является мишенью при иммунотерапии, поэтому ученые решили протестировать действие антидепрессантов в комбинации с ингибиторами иммунных контрольных точек.
5. «Серотонин в гибридных клетках нейробластомы × глиомы»
Обнаружен серотонин в клетках нейробластомы и глиомы. Клетки накапливают значительное количество серотонина и обладают небольшой, но значительной активностью триптофангидроксилазы.
6. «Влияние серотонина на тирозингидроксилазу в клеточной линии нейробластомы человека»
Недифференцированные клетки LAN-5 обрабатывали серотонином в течение 48 часов. Серотонин снижал выработку фермента тирозингидроксилазы.
7. «Российские химики предложили новый метод синтеза веществ против рака»
Ученые Северо-Кавказского федерального университета (г. Ставрополь) смогли новым путем получить соединения, способные превратить пораженные раком клетки мозга в здоровые. Потенциально эти вещества могут использоваться и для лечения психических заболеваний. Полученные соединения родственны триптаминам, обладающим психоактивными свойствами. Так, одним из природных триптаминов является серотонин.
Слишком много на весах в пользу потенциального применения антидепрессантов при раке. Рассмотрим перечень официальных КИ на clinicaltrials.gov с применением СИОЗС при различных заболеваниях:
СИОЗС находят применении при остром миелоидным лейкозе, при хронических болях в пояснице, при глиоме, неметастатическом раком молочной железы, ПТСР, депрессий, тревоги, ОКР, при стрессе в предменструальный период, при периферической нейропатии и т.д.
Широкий спектр действия антидепрессантов и минимум побочных эффектов позволяет рассмотреть их в качестве применения на всём протяжении лечения .
В следующем блоке поделюсь личным опытом приема антидепрессантов и симптомами, с которыми я пришел к неврологу.
2.3. Личный опыт приема СИОЗС
В связи с постоянным стрессом, связанным с жизнью моей дочери, самостоятельным сбором денежных средств на зарубежное лечение, а также с почти бесконечным погружением в медицинскую терминологию, я «заработал» посттравматическое стрессовое расстройство по версии психиатра, и хронический психосоматический депрессивный синдром по версии невролога.
Симптомами были:
· учащенное сердцебиение;
· бессонница;
· потливость в ночное время суток;
· озноб днем;
· сон беспокойный получасовой;
· тянущиеся боли в пояснице, в грудном и шейном отделе;
· напряжения в брюшной полости;
· боль в левом челюстном отделе;
· слишком много мыслей мешали сосредоточиться;
· проблемы с аппетитом.
Перед посещением невролога ходил к мануальному терапевту. Мною без направления было сделано МРТ всего тела, а также пройдено ЭХО/ЭКГ. Сердце оказалось в порядке. На приеме у невролога рассказал про МРТ, он ответил, что всё дело в серотонине, а МРТ будет показывать хронический остеохондроз и будете бесконечно бегать по мануальным терапевтам. В листе назначений фигурировал новый антидепрессант «Вортиоксетин», магнерот для сердца, а также мелаксен для сна. После 14 дневного применения антидепрессанта у меня ушла боль из поясницы, из груди и из шеи. Вопрос с челюстью решился чуть позже после применения баклофена. Результаты МРТ, действительно, зафиксировали начальный остеохондроз шейного отдела позвоночника C3-C7, начальный остеохондроз грудного отдела Th7-Th8, а также остеохондроз пояснично-крестцового отдела S1-L5, L4.
После того как боли ушли, я прекратил прием препаратов за исключением мелаксена и магнерота, хотя невролог назначал мне пить «Вортиоксетин» в течение 6 месяцев. За это я поплатился «рецидивом». Боли вернулись снова, спать было невыносимо. Обратился к психотерапевту, мне был назначен другой антидепрессант, как раз вышеупомянутый «Сертралин», который я принимаю до сих пор. Необходимо принимать его в течение 1 года. Болей больше нет, сон нормальный, аппетит в порядке.
Личным примером хотелось показать, как серотонин может влиять на головной и спинной мозг, деформировать позвоночник в разных отделах, причиняя боль, а также вести к психическим нарушениям. Применение антидепрессантов должно быть долговременным. Нельзя за 2 недели выйти из состояния, в которое организм приходил в течении длительного времени. Встает вопрос, что же может сделать нарушение серотониновой системы с ребенком, организм которого только-только формируется и растет? Вспомните нестабильное психическое состояние детей, которым назначались различные антипсихотики, нейролептики, ноотропы. Но я ни разу не видел, чтобы назначались антидепрессанты.
Подводя итоги первым двум главам, хочется подчеркнуть теоретическую составляющую представленной доказательной базы, которая, безусловно, ведёт нас к потенциальному длительному применению адреноблокаторов, а также антидепрессантов при НБ. Прежде чем перейдём к рекомендательному протоколу лечения нейробластомы, хотелось бы поглубже погрузиться в диагностику, которую мы рассмотрим в следующем разделе.
3. ДИАГНОСТИКА НЕЙРОБЛАСТОМЫ
Как при любом заболевании врач пытается понять причину проблемы пациента, назначая ему ряд обследований. Исходя из полученных данных выписывает определенные препараты. В случае с нейробластомой решение о назначении ХТ принимается следующим образом: КТ и сцинтиграфия показывают очаги, в моче катехоламинов много, НСЕ и ЛДГ повышен. Всё химию можно назначать. Что же кроется за каждым из этих показателей? Возможно, существуют препараты, которые способны помочь, симптоматически сопровождая состояние пациента на протяжении лечения? Попытаемся в этом разобраться, углубляясь в диагностические маркеры и молекулярно-генетическую диагностику нейробластомы.
3.1. Катехоламины
Обычно при НБ сдают мочу на ГМК и ВМК. Самый первый анализ мочи на катехоламины мы сдавали в г. Новокузнецк в платной лаборатории KDL, так как в Новокузнецкой больнице не проводили такой анализ. Мы получили результаты более развернутые, в которых фигурировал дофамин, норадреналин, адреналин. В нашем случае в 3 раза был увеличен дофамин в моче, всё остальное было в норме.
На VI Школе по диагностике и лечению эмбриональных опухолей, проходившей в Центре имени Дмитрия Рогачева, выступала Лив Титгат – онколог из Нидерландов с докладом по экскреции катехоламинов. Суть ее доклада состояла в том, что они исследуют мочу на катехоламины и метанефрины, чтобы провести корреляции между стадийностью, прогнозом, MYCN, локализациями опухолей. Конкретные результаты еще не были представлены, но интересен сам факт более глубокого погружения в диагностику. Ни в Центре Рогачева, ни в Университетской клинике Грайфсвальда подробных анализов по моче не делают. На мой взгляд, для более детальной диагностики дополнительно следует включить в анализ 5-ГИУК – основной метаболит серотонина, а также концентрацию его в крови.
Разумеется, всё ведёт к тому, чтобы в РФ проводить рутинную диагностику, собирать данные и делать определенные выводы. В ходе изучения антидепрессантов и биосинтеза катехоламинов, я наткнулся на ещё один ряд препаратов, применяемых при различных состояниях. Обратите внимание на рис.6, и на фермент, при котором дофамин, метанефрин, норметанефрин превращаются в ГМК и ВМК, а серотонин в 5-ГИУК - это моноаминоксидаза (МАО). МАО – это фермент, при котором происходит разрушение моноаминов; очень важный для нервной ткани. Ингибиторы МАО являются в основном препараты, относящиеся к группе антидепрессантов.
В зависимости от типа МАО можно подбирать соответствующие препараты, например, ингибитор МАО – А «Пиразидол», или ингибитор МАО-Б «Разагилин», назначаемый преимущественно при болезни Паркинсона.
Слишком глубоко погружаться в МАО пока рано, хотел лишь подчеркнуть, что эта тема подлежит дискуссии, после того как мы будем располагать развернутыми данными по анализам мочи при НБ.
3.2. Лактатдегидрогеназа и нейрон-специфическая енолаза.
Лактатдегидрогеназа (ЛДГ) – внутриклеточный гликолитический фермент, который участвует в обратимом превращении лактата в пируват и содержится в большинстве тканей организма.
Нейрон-специфическая енолаза (НСЕ) - фермент, участвующий в предпоследнем этапе гликолиза.
То есть, мы понимаем, что ЛДГ и НСЕ - это участники одного процесса под названием анаэробный гликолиз. Напрашивается единственное предложение проводить корреляцию этих двух показателей между собой и состоянием пациента.
Дополнительно к этим анализам можно добавить анализ на соотношение пируват/лактат, так как это может привести к определенным выводам. Такой анализ назначается при хронической усталости, истощении, трудностями с концентрацией внимания, головной боли, мигрени, депрессии, неврологических расстройствах, мышечных атрофиях, сердечно-сосудистых заболеваниях и т.д. Стоит отметить тот факт, что глюкозе необходим инсулин, чтобы она могла проходить через клеточные мембраны. Молекула же молочной кислоты в два раза меньше молекулы глюкозы, и гормональная поддержка ей не нужна — она с лёгкостью сама проходит через клеточные мембраны.
Также существует ряд изоферментов ЛДГ, которые хотелось бы подробнее изучать:
· ЛДГ 1 - обладающий наибольшей подвижностью, содержится преимущественно в миокарде;
· ЛДГ 2 - преимущественно локализован в эритроцитах и почках;
· ЛДГ 3 - преимущественно содержится в легких;
· ЛДГ 4 - преимущественно локализован в скелетных мышцах и отчасти в гепатоцитах;
· ЛДГ 5 - обладающий наименьшей подвижностью, преимущественно локализован в гепатоцитах.
В платных лабораториях имеются возможности сделать анализ на изоферменты ЛДГ-1 и ЛДГ-2 и на общую ЛДГ. На мой взгляд, данные анализы могут послужить хорошим фактором в диагностике НБ в части локализации злокачественных клеток, а также для построения новых связей, ведущих к определенным закономерностям.
В 2017 году в журнале Carcinogenesis была опубликована статья о том, что соль молочной кислоты участвует во всех стадиях рака, участвует в ангиогенезе и ускользании от иммунного ответа. Ученые ищут ответы, изучают лактат при различных раках и не зря. Ведь ЛДГ и НСЕ являются онкомаркерами многих заболеваний и не только раковых: лимфома, семинома, эпилепсия, субарахноидальное кровоизлияние, инфаркты, повреждения почек, острой лейкемии, метастатическая карцинома, гепатиты, спинально мышечная амиотрофия, переломы костей, инсульт, преждевременная отслойка плаценты, гипотиреоз, пневмоцистная пневмония, инфаркт кишечника.
В завершении факты: ген ЛДГ также, как и ТГ с ТФГ, располагается в коротком плече 11 хромосомы (11p), а ген энолазы 1 - ENO1 в коротком плече 1p.
3.3. Молекулярно-генетическая диагностика нейробластомы
MYCN. Полезен лишь для 1, 2, 3 стадиях, так как при его амплификации пациенты стратифицируются в группу высокого риска. Если у пациента итак 4 стадия, а потом еще подтверждается, что у него MYCN, то лечение абсолютно не меняется.
ALK. При поломке назначают ингибиторы, но как показали результаты крайних исследований с применением Кризотиниба, ответ на лечение получают лишь 10% пациентов. Это лучше, чем ничего. Несмотря на такой низкий процент, исследования продолжаются, разрабатываются ингибиторы нового поколения. Стоит отметить, что аминокислотные последовательности ALKпредставляют собой рецепторную тирозинкиназу, которая в свою очередь имеет сходство с рецепторами инсулина.
PD-1/PD-L1. Их экспрессию проверить можно только через материал опухоли. Помимо Ниволумаба можно попробовать антидепрессанты, которые, судя по статьям, обладают необходимыми свойствами.
1p. Первая хромосома самая большая. Конкретных решений при обнаружении делеции 1p нет. Только статистика, показывающая ухудшение прогноза. Есть много заболеваний, связанных с 1p: рак груди, рак простаты, феохромоцитома, болезнь Паркинсона и др. Рассмотрим ряд генов этой хромосомы:
В коротком плече первой хромосомы представляется очень интересный ряд генов для обзора: mTOR, альфа-енолаза, протоонкогены MYCL и CMYC, серин/тирозин/треонин протеинкиназы, супрессор онкогенности нейробластомы и члены семейства точек разрыва НБ, а также гены, указывающие на такие болезни В-клеточная лимфома и болезнь Паркинсона.
Обращая внимание на 1q бросаются молекулы стволовых клеток CD34, участвующие при ауто-ТГСК, С-реактивный белок, рецепторы фактора роста нервов, белки, связанные с инсулином, серин/тирозин/треонин протеинкиназы, регулятор реакции на стресс, белок ретинобластомы, несколько интерлейкинов.
11q23. При нарушениях в этом локусе никаких дополнительных препаратов не назначают. Исследование прогностическое. Единственной зацепкой, связанной с 11q23 послужил B-клеточный острый лимфобластный лейкоз. Лечат его при помощи ХТ с применением антител «Ритуксимаб». Этот же «Ритуксимаб» дают детям с НБ, у которых имеется синдром опсоклонус-миоклонус (ОМС).
Ранее мы не раз обращали внимание на наличие интересных генов в коротком плече 11p. Рассмотрим оба плеча поподробнее:
Обнаружены тирозингидроксилаза, триптофангидроксилаза; ген, ассоциированный с нефробластомой; ген, взаимодействующий с MYCN; ген, впервые выделенный из феохромоцитомы; ЛДГ, ферритин, инсулин, витамин D, ген бета-адренорецепторов; ген рака молочной железы; дофаминовые рецепторы; гены, связанные с T и B-клеточными лейкозами; много обонятельных генов, предположительно связанных с эстезионейробластомой.
Очевидно, что генетические аспекты подлежат длительным исследованиям. Читая некоторых авторов по истории рака, по генетике, нобелевских лауреатов, вполне реалистичной кажутся их мысли о том, что настанет время и человек будет приходить с расшифровкой своих генов к врачу, а врач на этом основании будет лечить пациента. В настоящее время в РФ имеются все необходимые ресурсы.
3.4. Аминокислоты
Опираясь на собранную генетическую информацию, видим, что в обоих плечах фигурируют гены серин/треонинкиназы. Первое знакомство с этими аминокислотами было по гену RPTOR, обнаруженному в лаборатории Гамбурга. После получения результатов, нам не предложили никакое дополнительное лечение, хотя RPTOR – это белок комплекса mTOR. Активность RPTOR регулируется рапамицином и инсулином. Поэтому мы принимали «Сиролимус» самостоятельно, а также решили проверить кровь Евы на содержание аминокислот в платной клинике:
На время сдачи анализа проводился курс иринотекан/темозоломид, принимались перорально сиролимус и пропранолол.
Серин в норме, треонин чуть ниже минимальных значений. Значительно ниже всех аминокислота изолейцин. Приведу несколько фактов по этим аминокислотам.
Серин. Предшественник триптофана и цистеина. Впервые был выведен из шелка. Есть подозрения на связь с диабетом, в процессе распада образует пировиноградную кислоту.
Треонин. Принимает участие в обмене коллагена и эластина (мышцы, сосуды).
Изолейцин. Активирует синтез мышечного белка по механизму mTOR. Защищает организм от чрезмерной выработки серотонина. Регулирует уровень сахара в крови.
Погружаясь в теорию протеинкиназ, мы видим следующее:
Добавлю, что протеинкиназы модифицируют еще гетероциклические аминогруппы гистидина. Гистидин является предшественником гистамина. Таким образом, на этапе погружения в аминокислоты и в гены-участники различных онкозаболеваний мы видим всё те же моноамины.
Анализ на аминокислоты может привести к определенным выводам и новым исследованиям. Есть определенные взаимосвязи с генами и аминокислотами. Возможно, это приведет к более глубокому пониманию процесса и позволит применять нужные препараты в лечении НБ.
3.5. Таргетные препараты
Логически можно предположить, что обнаружение той или иной поломки должно привести к назначению тех или иных препаратов. Вместо этого мы максимум видим перенос в 4 группу риска и продолжаем проверять одни и те же генетические аберрации, которые только статистически могут указать на худший прогноз, не указав даже на конкретный ген, а лишь на плечо или локус. Мы ведь не бросим лечить ребёнка из-за того, что у него хуже прогноз, родители тоже не опустят руки. Поэтому предлагаю максимально плотно погружаться в генетику и назначать соответствующие препараты уже во время основного протокола:
Мы понимаем, что ряд этих препаратов не зарегистрированы в РФ, но можно взаимодействовать с онкологами других странах в рамках КИ, передавая друг другу данные, как это сделал доктор Симон совместно доктором Шоллер по поводу приёма пациенткой ДФМО в Америке. Можно обращаться непосредственно в фармацевтическую компанию-разработчик и просить препарат в рамках КИ или сострадательного лечения. Если возникнет сложность с финансированием, то можно подключить в помощь благотворительные фонды, могу сам лично оказать содействие, опыт в краудфандинге имеется.
Как вы уже видели в генах присутствует достаточное количество информации, связанными с НБ. Речь идёт не о каких-то новейших препаратах, а о тех, которые уже существуют. Таким примером может послужить препарат «Метирозин» - ингибитор фермента тирозингидроксилазы, который обнаруживается в 90% нейробластом. Его применение находят в лечении постоперационных метастаз при феохромоцитоме. Также видим участие ТФГ в том же плече 11 хромосомы. Здесь инсулин, дофаминовый рецептор, ЛДГ, серин, треонин, нефробластома, феохромоцитома.
Интересным является случай с наследственным геном CHEK2. Помимо самого пациента этот ген был также обнаружен у отца, его отца и у брата. В настоящее время не знаю, что принимает пациент, но к этому гену в рамках КИ доступны ингибиторы рукапариб и нирапариб и талазопариб. К тому же данный ген представляет собой представителя семейства серин/треонин протеинкиназы. Такие случаи служат объектом пристального внимания, так как на основании этих данных мы сможем предотвращать развитие заболеваний и предупреждать их.
Подводя итог этому разделу, хочется всего-навсего иметь в современной диагностике максимальную глубину, получать всевозможную информацию, чтобы приблизиться к пониманию природы нейробластомы. Такими примерами служит группа онкологов из Нидерландов, которые делают комплексный анализ мочи на все продукты распада. Знакомясь с презентациями Яна Моленаара, я узнал об ингибиторах Wee1, применении олапариба при мутациях в ATRX, поломке CHEK1. С 8 по 12 мая 2022 года в Нидерландах состоится встреча «Достижения в области исследования нейробластомы». Было бы очень радостно, если бы ее посетили наши врачи, родители, общались и перенимали друг у друга опыт.
4. НОВЫЙ ПРОТОКОЛ ЛЕЧЕНИЯ ДЛЯ ГРУППЫ ВЫСОКОГО РИСКА
4.1. Блок N5. REFRESH
Погружаясь в диагноз, необходимо было понимать не только план лечения, но и его начинку. Изучая диссертацию Качанова Дениса Юрьевича, было замечено, что в связи с ограничениями по возрасту в 18 лет, Ученым советом Центра имени Рогачева пришлось модифицировать протокол NB2004, заменив виндезин на винкристин и бусульфан на треосульфан. С гепатотоксичностью бусульфана можно согласиться, и исходя из результатов долгосрочных исследований можно применять треосульфан без потери качества при сохранении БСВ и ОВ. Виндезин же имеет меньшую токсичность, чем винкристин и винбластин. Более того, виндезин проявляет активность у больных с резистентностью к комбинированной терапии, включающей винкристин. Считается, что нейротоксичность, вызванная виндезином, в целом менее серьезна и менее прогрессивна по своей природе, чем эффекты, наблюдаемые при применении винкристина. Виндезин является препаратом немецкого протокола, но он не зарегистрирован в РФ.
Среди винка-алкалоидов существует препарат винорельбин. Мне удалось познакомиться с ним благодаря статье Жукова Николая Владимировича, руководителя отдела междисциплинарной онкологии Центра Дмитрия Рогачева, в которой говорится об успешном применении пропранолола при ангиосаркоме, получившим 100% ответ на лечение у 7/7 пациентов. В ней также говорилось о потенциальном запуске КИ с применением ПП и винорельбина при солидных новообразованиях у детей во Франции. Больше нигде не встречал никаких упоминаний по этому КИ. Находясь в Грайфсвальде, я спросил у профессора Лоде про винорельбин. Он был в курсе этого КИ, а также сказал, что его не одобрили ввиду высокой кардиотоксичности.
Вместе с тем, если мы говорим о токсичности препаратов и склоняемся к сбалансированному терапевтическому эффекту от ХТ, следует отметить тот факт, что при одновременном применении цисплатина с этопозидом понижается клиренс этопозида и повышается его токсичность. Уменьшить токсичность можно более совершенным аналогом цисплатина карбоплатином.
Таким образом мы получим текущую немецкую схему, которую уже применяют в Грайфсвальде даже в сочетании с Dinutuximab Beta:
БЛОК N5. Виндезин + Карбоплатин + Этопозид + Гидратация Mg, Ca, K
Учитывая, что большинство детей с НБ высокого риска поступают уже в критических состояниях, то начинать применять ПП и СИОЗС не рекомендуется. Следует дождаться результата от ХТ. Многие знают, что уже после первого курса дети приходят в порядок, появляется активность, надутый живот становится меньше. Так было и в нашем случае. На первом курсе в г. Новокузнецк мы получали Виндезин. Приехав после двух курсов ХТ в Центре Рогачева, мы обнаружили, что в выписках фигурирует винкристин. После ознакомления с выписками других детей в разных лечебных учреждениях нашей страны у всех был винкристин. Общаясь с несколькими врачами, я убедился, что винбластин, винкристин, винорельбин и виндезин, действительно обладают разными свойствами.
Модификация блока N5 состоит лишь в том, чтобы применять оригинальные препараты первопроходцев, а также использовать их же стратегию по уменьшению токсичности препаратом платины, параллельно уменьшая токсичность этопозида.
4.2. Блок N6. REFRESH
Классический блок включает в себя винкристин, дакарбазин, иофосфамид и доксорубицин, а также гидратацию с препаратом месна, антитодом метаболитов иофосфамида и циклофосфамида. Говоря о применении новых препаратов, нужно оставить сил и здоровья пациенту, уменьшив токсичность за счет других ХТ. Дакарбазин применяется от рецидивов и МТС в ЦНС, его отменять не следует. Здесь можно заменить иофосфамид на циклофосфамид, тем самым снизив нефротоксичность.
Таким образом, мы получаем комбинацию ХТ, применяемых при классическом лечении феохромоцитомы:
Винкристин + Циклофосфамид + Дакарбазин
Осталось разобраться с антрациклиновым антибиотиком доксорубицином. Известно об усилении кардиотоксичности при одновременном применении доксорубицина и иофосфамида/циклофосфамида. Имеются данные о приеме ПП с доксорубицином: они оба ингибируют активность кофермента Q10 сердца, поэтому при одновременном применении возможно усиление кардиотоксичности доксорубицина. Благодаря хорошим свойствам ПП может заменить по терапевтическому действию доксорубицин.
Помимо уменьшения кардиотоксичности, нам нужно сохранить цитотоксическое и противомикробное действие антибиотика, вкупе с общей минимальной токсичностью на организм в целом. Единственным из потенциальных претендентов является рапамицин. Сиролимус обладает противогрибковым свойством, так как продуцируется бактериями Streptomyces hygroscopicus, а доксорубицин в свою очередь Streptomyces peucetius. Рапамицин также оказывает цитостатическое действие, угнетая Т-клетки. В отличие от циклоспорина или такролимуса, он не обладает нефротоксичностью, выводится преимущественно через ЖКТ.
Отказываясь от доксорубицина в пользу одновременного применения пропранолола с сиролимусом, мы сохраняем нужные нам противомикробные, цитостатические и кардио свойства. Дополнительно сыграет эффект одновременного угнетения В-клеток циклофосфамидом и Т-клеток рапамицином. Оглядываясь на слишком большую связь ФХ с НБ, мы приблизились к методике лечения ФХ в части применения адреноблокаторов в периоперационном периоде.
Модифицированный блок N6 приобретает следующие очертания:
БЛОК N6. Винкристин + Циклофосфамид + Дакарбазин
+
Рапамицин + Пропранолол + Месна
Для общей оценки применения сиролимуса при различных заболеваниях представляется краткий обзор с ссылками на текущие КИ:
Прошу обратить внимание на применение рапамицина при гапло-трансплантациях в сочетании с бусульфаном, циклофосфамидом и антителами, на совместное применение с ниволумабом, применении метирозина – ингибитора тирозингидроксилазы совместно с сиролимусом при саркоме Юинга.
Переносимость детьми рапамицина хорошая. Этот факт подтверждается родителями детей, принимавших сиролимус, как при НБ, так и при различных других онкозаболеваний и сосудистых аномалиях.
Дополнительное снижение токсичности достигается за счет гидратации с препаратом месна. Он служит для инактивации в почках и мочевом пузыре некоторых производных циклофосфамида. Это еще один плюс в копилку борьбы с лишней токсичностью.
Преодолев критическое состояние пациента можно уже начинать экспериментировать с антидепрессантами. Самым простым и доступным является сертралин, который не усиливает активность симпатической нервной системы. Учитывая свойства антидепрессантов в главе с серотонином, мы можем отметить их влияние на PD-L1, а также направленность на белок MYC, уменьшение активности ТГ. Для упорядочения свойств препаратов схематично изобразил эффекты от модификации данного блока ХТ:
4.3. Резекция опухоли
Обычно к операции приступают после 4 курса ХТ, или после 6-ого в зависимости от размеров и локализации новообразования. Наверняка многие врачи обращали внимание на то, что опухоль уменьшается после первых двух блоков химии, а в последующие блоки ситуация остается неизменной либо уменьшение образования становится слишком минимальным. Так было и в нашем случае.
Говоря о предоперационной блокаде адренорецепторов, следует провести параллель с подготовкой к операции в Мюнхене. Перед самой операцией Ева получала перорально из шприца жидкость розоватового цвета. Буквально через 3-5 минут состояние Евы заметно изменилось, глаза стали блестеть, радостная такая стала и расслабленная. Очевидно, что это было сильнодействующее вещество, легко преодолевающее ГЭБ, возможно, наркотического происхождения, и сделано это для того, чтобы подготовить организм к операции, расслабить его, снизить тонус сосудов.
После операции я прочитал выписку и увидел, что во время интенсивной терапии Ева получала норадреналин для поддержки состояния. То есть катехоламин, который является маркером при онкозаболевании поступает пациенту внутривенно. Операция прошла с 90-95% удалением опухоли, длилась 8-9 часов. После операции получили еще один блок N5 в Москве и после этого на контрольном обследовании появились новые очаги и МТС в костях. Естественными предположениями прогрессии стали норадреналин и длительная операция, как серьезный стресс для организма, и, возможно, винкристин вместо виндезина в блоке N5.
Пройдя следом 3 курса Dinutuximab Beta + Иринотекан + Темозоломид в Грайфсвальде, ситуация не улучшилась, но достигнута стабилизация. Немного усомнившись в немецких антителах, мы связались по Skype с профессором Жамуа Моора из клиники Испании, применяющий в рамках КИ другие антитела Naxitamab. Разумеется, он агитировал за американские антитела, но в процессе разговора он спросил у меня: «Считаю ли я, что вмешательства профессора Швайница способствовали появлению новых очагов?». На что я ответил, что нет и всё прошло хорошо. Вспомнив норадреналин в выписке, задумался уже во второй раз.
Применение норадреналина в качестве поддерживающей интенсивной терапии, безусловно, подлежит дискуссии в части поиска альтернативы либо проведении лапроскопических операций насколько это возможно. Если имеются подозрения на то, что норадреналин послужил триггером, ведущим к активации процесса НБ, то применение адреноблокаторов в постоперационном периоде будет считаться вполне оправданным.
Продолжая тему хирургического вмешательства хочется обратить внимание на подход Госпиталя Святого Иуды в Мемфисе, в котором рекомендуют проводить резекцию максимально рано и желательно на все 100%. В Мемориальной клинике Слоана её стараются провести после 3 курса ХТ. Вспоминая разговор с профессором Швайница, он упомянул, что наша операция была проведена своевременно, структура и консистенция опухоли была не слишком твердой, как это иногда бывает, что затрудняет резекцию особенно в случае расположения новообразований в местах бифуркации аорты.
Подводя итоги, и заимствуя иные подходы в части ранней резекции хочется тезисно подчеркнуть ряд мероприятий, от которых мы только выиграем:
· у пациента будет больше сил на восстановление и, возможно, удастся избежать введение норадреналина;
· консистенция опухоли не будет слишком солидной, что позволит удалять новообразования в труднодоступных местах на 100%, тем самым снижая количество рецидивов и пятилетней БСВ хотя бы на 5%;
· применение адреноблокаторов в периоперационном периоде позволит подготовить пациента к операции, ингибируя катехоламины, ослабляя тонус сосудов;
· ранняя операция позволит раньше получить молекулярно- генетическую информацию;
· применение адреноблокаторов в постоперационном периоде поможет скорректировать уровень катехоламинов после интенсивной терапии норадреналином.
4.4. ТГСК
В американском протоколе лечения не всегда применяется ТГСК. Критерии отбора и оценки пока неизвестны, тем не менее статистика показывает нам о почти неизменившейся выживаемости среди пациентов с и без проведения ТГСК, она практически на одном уровне. Суть ауто-ТГСК состоит в том, что ударить по опухоли максимальным зарядом ВДХТ, а затем влить обратно свои клетки, чтобы организм смог восстановиться от такого экстремального метода лечения. Данную процедуру даже проводят тогда, когда уже после ПХТ организм чист, но продолжают это делать, так как это велит основной протокол. Уходя в истоки применения ауто-ТГСК создается ощущение, что её начали делать чуть ли не всем подряд при разных видах раках. Разумеется, ТГСК помогали при многих видах рака, но это не панацея, это максимальный край ходьбы по лезвию. В эру антител, ингибиторов, новых РФП проведение ТГСК должно служить запасным, самым мощным оружием по солидной опухоли. При некоторых видах рака у взрослых рассматривается возможность применения различных антител в качестве монотерапии в первой линии лечения, а также в сочетании с ПХТ. Так или иначе всё движется к вытеснению лишних химиотерапевтических препаратов и процедур, снижению токсичности лечения и увеличению качества жизни пациента.
Имея в настоящее время ряд таргетных препаратов и опций, следует использовать более безопасные, нацеленные на опухоль молекулы. Ряд мероприятий подлежит дискуссии:
· формирование стратификации для проведения ТГСК у определенных групп пациентов с различными ответами на индукционную ХТ;
· рассмотрение различных режимов ВДХТ с применением антител;
· проведение гапло-ТГСК в первой линии лечения с последующим применением анти GD2 терапии.
Могу лишь предложить нижеуказанную схему стратификации пациентов, отталкиваясь от ответа на лечение:
Обращаясь к личному личный опыту, 131-MIBG и ауто-ТГСК не принесли результатов при МТС в костях и остаточном свечении на аорте. Возможно, они и сдерживали прогрессию НБ, но мы не можем быть в этом уверены. Позитивные изменения случились после комбинации Dinutuximab Beta + Nivolumab, и то нет гарантий того, что помогла именно эта комбинация, а не возможное уменьшение очагов ввиду естественного роста организма и физиологического фактора и т.д.
4.5. Протокол NBRF-2022
В новом модифицированном протоколе NBRF-2022 предлагается следующая тактика лечения:
· оригинальный современный блок N5;
· уменьшение токсичности блока N6 за счет замены доксорубицина на комбинацию сиролимуса с пропранололом;
· блок N6 принимает вид классической комбинации ХТ при лечении ФХ;
· благодаря адреноблокаторам обеспечивается предоперационная подготовка пациента, а также послеоперационное сопровождение после интенсивной терапии норадреналином;
· сиролимус на тех же бактериях, что и доксорубицин, обладает цитотоксическими свойствами в части ингибирования Т-клеток;
· применение СИОЗС потенциально усилит эффект сиролимуса, а также снизит противоположной серотониновой норадренергическую активность симпатической нервной системы;
· проведение резекции на ранних стадиях позволит быстро восстановиться пациенту, а также позволит быстрее узнать информацию об опухоли;
· применение таргетных препаратов в первой линии лечении;
· отказ от ТГСК при полном ответе на лечение сохранит силы и оставит в запасе свой мощный эффект.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
В 2021 году уже незазорно слышать о том, что применение антител при нейробластоме находит применение в различных онкологических центрах и не только Москвы и Санкт-Петербурга. Радостно слышать о диагностике PD1/PD-L1, о применении новых ингибиторов и антител. Тем не менее 50% погибают, ввиду того, что даже самые новейшие современные разработки были применены. Говоря о дорогостоящем лечении, ряде согласований на то или иное лечение, ограничиваясь традиционной диагностикой по протоколу чуть ли не 20-летней давности, мы теряем драгоценное время, информацию, здоровье пациента.
Применение новых препаратов в рамках клинических испытаний российской компании BIOCADпо производству собственных тел будет длиться 5 лет. Почти за 20 лет современного лечения нейробластомы не был изменен протокол в рамках базовой концепции лечения. Изменения лишь сводятся к тому, чтобы правильным образом стратифицировать пациентов и назначить ту или иную ХТ. 3-5 месяцев уходит на токсичное лечение, связанное с угнетением деления клеток всего организма. Погружение в диагностику позволят открыть новые горизонты для стратификации, применения симптоматических препаратов наряду с ХТ, применения таргетной терапии в первой линии лечения. Для этого не нужны 5-летия, всё можно делать уже здесь и сейчас и не за такие большие деньги как за антитела GD-2.
В эру иммунотерапии нужно принять, что анти GD-2 помогают далеко не всем. Встречается полная непереносимость препарата, случаи рецидива НБ во время применения антител. Необходима диагностика рециркулирующего GD-2 в организме, костном мозге, а также в самой опухоли. При подтверждающем биопсийном материале можно начинать проводить иммунотерапию уже в первой линии лечения. В случае отрицательной GD-2 диагностики – не назначать.
Собранные данные говорят о том, что необходимо вносить изменения в базовый протокол, опираясь на современную диагностику. Указанные препараты зарегистрированы в РФ, осталось только добиться разрешения о применении их на детях с нейробластомой с подтверждающими на то диагностическими данными.
На IVшколе по эмбриональным опухолям один из врачей сказал, что лечение движется к тому, что каждый из своего направления добавляет 5% в выживаемость детей: генетик благодаря информации по генам, хирург благодаря 100% резекции опухоли, онколог благодаря назначению верной комбинации ХТ и так далее.
В заключении добавлю, что основная цель данной статьи состоит в воплощении теоретических данных в терапию нейробластомы, добавив еще 5 % в выживаемость пациентов.
На IIКонгрессе НОГДО и РОДО будут обсуждаться клинические рекомендации по лечению нейробластомы в 2022 году. Прошу учесть данные настоящей работы в части применения адреноблокаторов, СИОЗС, а также ингибиторов и антител в первой линии лечения.
ВЫВОДЫ И ПРЕДЛОЖЕНИЯ
Любые идеи и предложения должны выноситься на обсуждение для дальнейшего применения их на практике. В преддверии II Объединенного Конгресса НОДГО и РОДО предлагаю обсудить данную работу. В любом случае при рассмотрении клинического испытания целесообразно осуществить ряд мероприятий и применить их на практике:
1. Организовать встречу для обсуждения работы при участии онколога, кардиолога, эндокринолога, нейробиолога, невролога, патоморфолога, психотерапевта и уполномоченного представителя административного аппарата.
2. Усовершенствовать диагностику НБ в части комплексного анализа метаболитов в моче, изоферментов ЛДГ, более развернутой молекулярно-генетической карты в части 1 и 11 хромосом.
3. Оценить возможность включения в клинические рекомендации по лечению НБ применение адреноблокаторов, антидепрессантов, ингибиторов МАО и ТГ.
4. Дать возможность врачу в той или иной ситуации сменить схему ПХТ для пациента. В случае обнаружения поломок и наличии потенциального таргета, позволить его применить, не дожидаясь окончания лечения по протоколу в первой линии лечения.
5. При полном ответе или хорошем частичном ответе рассмотреть возможность отказа от ТГСК, в том числе родителями, в целях применения альтернативного, более безопасного лечения.
Хотелось бы принять участие в Конгрессе, устроить дискуссию с высшими умами РФ с кафедры, но, увы, нет полномочий. Поэтому прошу дать возможность присутствовать на Конгрессе, в кулуарах пообщаться с врачами, а также предоставить копию данной работы каждому члена конгресса для ознакомления
СПИСОК ИСТОЧНИКОВ
В электронный век список источников указал в ссылках, на которые можно перейти и проверить ту или иную информацию, а также в электронном приложении в Excelс таблицами. Руководствовался официальными медицинскими источниками, актуальными медицинскими лекциями, как отечественными, так и зарубежными.
P.S. ТО ЛИ ЕЩЁ БУДЕТ!
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
НБ – нейробластома
ФХ – феохромоцитома
ПП – пропранолол
ТГ (TH) – тирозингидроксилаза
КИ – клинические испытания
ЛДГ – лактатдегидрогеназа
СИОЗС – селективные ингибиторы обратного захвата серотонина
ЧСС – частота сердечных сокращений
АД – артериальное давление
НСЕ – нейрон-специфическая енолаза
ТФГ – триптофангидроксилаза
МАО – моноаминоксидаза
ГЭБ – гематоэнцефалический барьер
МТС – метастазы
ХТ – химиотерапия
ПП – пропранолол
ТГСК – трансплантация гемопоэтических стволовых клеток
DB – Динутуксимаб бета
I/T – Иринотекан/Темозоломид
ВДХТ – высокодозная химиотерапия
5 – ГИУК - 5-гидроксииндолуксусная кислота
РФП – радио-фармпрепарат
ГМК – гомованилиловая кислота
ВМК – ванилилминдальная кислота
ДФМО - дифторметилорнитин