Первая пандемия возникла в период правления императора Византии Юстиниана I. Пандемия свирепствовала около двух веков с 541 года до середины 8 века.
Изначально эпидемия вспыхнула в Египте, в городе Пелусий в 542 году. Крупный город благодаря своему географическому положению стал центром торговли между востоком и западом. Сведения и свидетельства самого города отсутствуют, так как был разрушен до основания крестоносцами в 1117 году. На данный момент его развалины изучают археологи.
В 2013 году ученые и исследователи пришли к выводу, что причиной возникновения болезни была бактерия "чумная палочка". В 2017 году подтвердилась теория о том что возбудитель чумы стала долговременно развивающаяся популяция грызунов в Китае, вывод сделан на основе филогенетического анализа.
Болезнь настигла Константинополь по торговым путям, далее из центра распространилась по всем частям империи. Эпидемия прошла по всей Европе, Аравии, Центральной и Южной Азии.
Пик эпидемии в Византийской Империи пришелся на 544 год, где ежедневно погибало до 5 тысяч человек, а в отдельные дни до 10 тысяч. В результате в Константинополе погибло две трети населения. На востоке погибло 66 миллионов человек, в Европе 25 миллионов.