Всех приветствую! Как и обещал, делюсь с вами впечатлениями от VI Школы по диагностике и лечению эмбриональных опухолей, проводимой в Центре имени Дмитрия Рогачева в Москве с 30 сентября по 02 октября 2021 года.
СОДЕРЖАНИЕ:
- День I. Мультимодальный подход в диагностике нейробластомы
2. День II. Конференция ЭНБИ / Очень редкие опухоли у детей
3. Что будет дальше?
ДЕНЬ I.
30 сентября, как оказалось, проходила II школа по детской онкохирургии. Так вышло, что рейс Аэрофлота задержали на 4 часа и мне удалось внять лишь вторую часть. Забежал в аудиторию, а там на экране было видео похожее на кровавое месиво из Half-Life, только в руках вместо фомки и пистолета современные хирургические штуки, которыми режут, сверлят, дробят опухоли. Зрелище, конечно, не для слабонервных, тем не менее было крайне интересно послушать крутых ремесленников и погрузиться в чудеса хирургии.
01 октября началась VI школа по лечению детских опухолей. Конференция началась с вступительного слова Александра Исааковича Карачунского – заместителя генерального директора Центра Рогачева, в котором он призывал задавать самые острые и критические вопросы, учиться друг у друга и так далее, в общем и целом, задал вполне позитивный тон мероприятия.
Первый доклад был от Дмитрия Михайловича Коновалова по поводу патоморфологической диагностики нейрогенных опухолей у детей. Гистологически нейробластома реагирует на синаптофизин и хромогранин А, как и большинство нейроэндокринных опухолей. Из отчета г. Киль (Германия) мы увидели, что нейробластома позитивно реагирует на тирозингидроксилазу (ТГ).
Поэтому я задал соответствующий вопрос:
- Проверяете ли вы в своей лаборатории опухоль на экспрессию ТГ?
- Для чего? Это каким-то образом повлияет на лечение?
- В 90% НБ обнаруживают позитивную экспрессию ТГ. ТГ является ферментом, при участии которого образуются катехоламины (дофамин, норадреналин). Также существует препарат «Метирозин», который является ингибитором ТГ. Знаете ли Вы что-нибудь об этом?
- Нет.
Увы….
Следующим выступал Александр Евгеньевич Друй по поводу молекулярно-генетических методов диагностики нейробластомы. Задать вопрос в зале не удалось, но удалось поговорить с ним в перерыве. Меня интересовал вопрос по гену HER2 при раке молочной железы, он же NEU «нейробластома» и применению антител Trastuzumab. Вопрос оказался вполне справедливым и логичным, но как всегда есть одно «но». Антитела Trastuzumab создавались конкретно для клеток рака молочной железы, которые связывались клетками опухоли и вели их к апоптозу. Поэтому экспериментировать только чисто на логическом уровне рановато. Также уточнил по запуску клинических испытаний (КИ), их могут запускать клиницисты-онкологи. Александр Евгеньевич может только посодействовать в предоставлении определенных доказательств необходимых для запуска КИ. Пока что держим в уме, мотаем на ус, но не останавливаемся.
После перерыва к Конференции подключилась онлайн Lieve Tytgat (Нидерланды) с докладом об экскреции катехоламинов в диагностике и определения прогноза при НБ. Наконец-то дождался более глубокого погружения в диагностику. Доктор Лив рассказывала о том, как они проводили свое исследование по анализу мочи не только на предмет содержания гомованилиновой (ГМК) и ванилилминдальной кислоты (ВМК), а с разбивкой на составляющие: дофамин, норадреналин, адреналин, метанефрин, норметанефрин. Также были слайды с генетикой, где фигурировал ген TH при нейробластоме.
В моей прошлой статье я уже выкладывал картинку биосинтеза катехоламинов, чтобы было понятно, что ТГ является самым первым ферментом на пути к образованию Л-ДОФЫ и катехоламинов. Думаю, совпало! Задаю вопрос по поводу ТГ и ее ингибированию, но, к сожалению, доктор Лив не знает и не слышала о применение препарата «Метирозин» у онкодетей. Во всяком случае, это был крайне интересный доклад. Уверен, что группа исследователей из Нидерландов продолжат свои исследования и принесут позитивные результаты!
После обеда подключился Thorsten Simon – профессор Университетской клиники г. Кёльн с докладом о новых методах стратификации НБ группы низкого и промежуточного риска.
Доклад был большим и насыщенным. Вкратце поясню, что суть исследований профессора Симона заключается в том, чтобы правильно определить ребенка в ту или иную группу риска и применять верную химиотерапию. Доктор Симон опирался на многолетние наблюдения, и сейчас совместно с доктором Качановым Денисом Юрьевичем потихоньку воплощают новую стратификацию в жизнь. Работа предстоит непростая и небыстрая, но оно того стоит! Желаем профессору Симону и доктору Качанову удачи!
Следующим выступал Юрий Николаевич Ликарь – заведующий отделением ПЭТ и радиодиагностики. Речь шла, конечно, о йоде и других изотопах и способах диагностики. Также Юрию Николаевичу знакомы изотопы Галия-68 и Лютеция-177. Задать вопросы во время обсуждения не успел, зато поговорили в перерыве. Первыми вопросами, конечно, были вопросы про Галий и Лютеций и возможности их использования в рамках диагностики НЭО на территории РФ. Но не всё так просто как хотелось бы. Проще говоря, корпорация «Росатом» изготавливает только сырье для производства радиофармпрепаратов (РФП). Это сырье экспортируется за рубеж, там из Галия и Лютеция производят уже РФП, который можно вводить в вену. Ровно таким же образом происходит производство MIBG. Почему в РФ нет таких фармацевтических компаний, которые могут сделать РФП самостоятельно….этот вопрос уже непосредственно к «Росатому», фарм-компаниям и Правительству.
Что же касается Бор-Нейтрон-Захватной Терапии (БНЗТ), то это вопрос трудоемкий. Установка занимает 3 этажа, теоретически можно проводить КИ на территории Института Будкера в Новосибирской области, но тут инициаторами должны выступить именно они.
Юрий Николаевич, безусловно, знаком с ситуацией по поводу сырья, РФП и так далее, не всё в его руках. Тем не менее, он открыт для диалога и готов приложить все усилия со своей стороны.
В связи с тем, что перерыв у нас с Юрием Николаевичем затянулся, я не с смог послушать доклад по поводу циркулирующего GD2 в диагностике нейробластомы. Зато был интересен доклад Григория Анатольевича Цаура из Екатеринбурга. В его докладе так же упоминался ген TH. Поговорить в перерывах не удалось, но я зафиксировал его контактные данные со слайдов, свяжусь с ним несколько позднее.
Также был интересен доклад Натальи Александровны Андреевой, было очень приятно осознавать, что на территории Центра Рогачева проводят анализ опухоли на экспрессию PD-1/PD-L1 и CTLA4, что может послужить применению ингибиторов контрольных точек Ниволумаб и Ипилимумаб даже в комбинации с Динутуксимабом Бета.
Весьма привлекательным был доклад о новых возможностях УЗИ при НБ. Как известно, чтобы провести исследование маленького ребенка, необходимо его ввести в наркоз, дабы он мог неподвижно пролежать в «трубе» 1-1.5. часа. Аппарат для УЗИ передвижной, на колёсиках и позволяет провести исследование внутренних органов в любое время дня и ночи без наркоза. Благодаря такому оборудованию можно, грубо говоря, в режиме реального времени посмотреть есть ли ответ на ту или иную химиотерапию, не ждать очередей анестезиологов и других врачей. Метод очень перспективный, максимально безопасный. В представленном в докладе случае был использован Аппарат УЗИ Canon Aplio i800. Желаем успехов диагностам!
Среди приглашенных на Конференцию людей должен был быть представитель благотворительного фонда «Круг Добра», но от участия он отказался. Выступала вместо него Шаманская Татьяна Викторовна. Доклад был посвящен порядку назначения тому или иному ребенку препарата «Динутуксимаб Бета» за счет средств Фонда. В следующем слайде представлены показания для назначения иммунотерапии:
В настоящее время в проекте участвует несколько Центров в РФ, они представлены на слайде, также представлены требования к Центрам для проведения иммунотерапии:
Также был представлен перечень необходимых документов:
В завершении дня слово предоставили родительской группе ЭНБИ. Была представлена деятельность организации, а также информации по опросу родителей детей с нейробластомой по поводу диагностики в регионах. Информация была очень полезна врачам, взаимодействие продолжается.
Так прошел первый день Конференции. Подводить итоги по дню не буду. Подведу их в конце статьи. А теперь переходим ко второму дню.
ДЕНЬ II.
Второй день Конференции проходил в малом и большом зале. В большом зале на повестке дня были «Очень редкие опухоли детей», рассматривались интересные случаи, также подключались медицинские коллеги из США и Польши. В малом зале проходила Ежегодная Конференция ЭНБИ – это тесный диалог врачей и родителей. В этот день я бегал туда-сюда, чтобы не пропустить интересные случаи, связанные с НБ в большом зале. Что ж, начнем по порядку.
Первым в малом зале выступал Илья Викторович Казанцев – детский онколог НИИ имени Горбачевой, с докладом о перспективных методах лечения нейробластомы. У Ильи Викторовича имеется опыт с применением Ниволумаба, а также сочетания Ниволумаба + Динутуксимаб Бета. Более того, на базе Института проводится КИ, с которым приезжали немецкие гости: ГаплоТГСК + Динутуксимаб Бета. В Санкт – Петербурге не хуже, чем в Москве проводится лечение НБ, это не может не радовать. Пользуясь случаем, мы выяснили у Ильи Викторовича возможность применения на территории РФ такого препарата как ДФМО – ДиФторМетилОрнитин, КИ которого в настоящее время проводятся в США. Субстрат для производства ДФМО стоит недорого, настолько недорого, что можно 10 детям дать ДФМО в РФ, чем одному поехать в США. Здесь вопрос в официальных юридическо-бюрократическо-административных моментах и в не очень дорогой стоимости препарата, который будет не выгоден фармацевтическим компаниям.
В России есть компания BIOCAD, которая занимается производством дженериков и исследованием различных молекул. Можно попробовать зайти через них. Илья Викторович со своей стороны готов содействовать в этом вопросе. Сам препарат по своим побочным эффектам вполне безобиден и хорошо переносится детьми. В Американских группах в социальных сетях активно обсуждается применение данного препарата.
В перерыве также удалось поговорить с Ильей Викторовичем по поводу Минской вакцины. Ключевой зацепкой для меня явился тот факт, что в презентации доктора Пролесковской в 90% исследуемых НБ фигурировало нарушение в гене ТГ, и вакцину делают с прицелом на гены, связанные с НБ. Теоретически и логически Илье Викторовичу очень нравится это КИ. Как оно будет на деле, пока никто не знает, на то они и КИ, чтобы пробовать и наблюдать.
Следующим спикером был Александр Евгеньевич Друй, генетик Центра Рогачева, который выступал в первый день в большом зале. Помимо сложности с генетикой в принципе, Александр Евгеньевич рассказал о первых официальных результатах КИ с применением ингибиторов ALK. Вкратце, из 130 пациентов ответ на лечение ингибитором ALK (Кризотиниб) получило всего 10% детей. Несмотря на столь малый % ответа на лечение, КИ продолжаются с применением ингибиторов нового поколения. Это не повод останавливаться, а наоборот, углублять и находить новые решения. В генетических сигнальных путях участвует не один ген, их много. Не всё успел сфотографировать, но один из слайдов представлю. На других слайдах там вообще аналогия с московским метрополитеном была проведена, которая говорит о том, что не всё так просто как хотелось бы, тем не менее работа продолжается.
Далее выступали врачи из реабилитационного центра «Русское поле», в котором обсуждались отдаленные побочные эффекты лечения нейробластомы. У врачей здесь своя миссия и очень важная – реабилитация детей после сложного токсичного лечения. Лучше всего посмотреть это в записи, а родителям, безусловно, стоит посетить этот Центр.
Как и говорил ранее, бегал из зала в зал, поэтому о лучевой терапии и юридических аспектах помощи детям при НБ посмотрите в записи. В большом зале было интересно послушать доктора Каплунова С.В. из г. Волгоград с докладом о случае параганглиомы (вненадпочечниковой феохромоцитомы) у подростка. Вкратце, локализация в средостении, повышенные ЧСС и АД, в настоящее время пациент жив, получает в качестве поддерживающей терапии Темозоломид и уже много порций. Меня волновал вопрос повышенного ЧСС и АД, в Волгограде их понижали каптоприлом (ингибитором АПФ) и нифедипином (блокатором кальциевых каналов). На мой вопрос «почему не использовали адреноблокаторы?», доктор ответил, что за 14 лет его практики это был лишь второй случай и поэтому тут действовали ситуативно, симптоматически скидывали критические моменты. Хотя вот он диагноз, руки развязаны на применение адреноблокаторов, но увы…
В большом зале продолжались доклады по редким детским опухолям, которые прежде не были мне знакомы. Всё было очень интересно и здорово! Супер, пообщались! А что будет дальше? Куда мы все движемся? Поговорим об этом в следующей главе.
3. ЧТО БУДЕТ ДАЛЬШЕ?
Побывав на Конференции, я понял, что в Центре имени Рогачева собралось очень много неравнодушных людей, изучающих нейробластому и другие редкие опухоли у детей. Доктора движутся в правильном направлении, они в курсе последних достижений науки и применяют их на территории своих Центров. К слову, скоро в рамках КИ помимо Динутуксимаб Бета появится ещё один anti GD-2 препарат «Накситамаб», разработанный в США. В РФ могут проводить гапло ТГСК в сочетании с антителами, применять комбинацию нескольких антител, продолжаются генетические исследования, в том числе при помощи секвенирования нового поколения NGS, ведется тесный диалог с зарубежными врачами, обмен опытом происходит уже здесь и сейчас. Но не смотря на всё это, мы видим, что:
· дорогостоящие антитела помогают не всем;
· ответ на лечение таргетными препаратами достигается только в 10% случаях;
· все чудеса современной хирургии ничего не гарантируют;
· отсутствует свое производство РФП, учитывая, что сырье для них производится в РФ;
· не все препараты базового протокола NB2004 зарегистрированы в РФ;
· в регионах с детской онкологией совсем печаль-беда.
Это все знают и все понимают и продолжают вникать в суть дел, трудиться не покладая рук! Россия не стоит на месте, медленно, но верно движется в сторону самых последних перспективных методик лечения. В 2022 году состоится пересмотр клинических рекомендаций лечения нейробластомы в РФ. И уже в этом году с 25 по 27 ноября в г. Москва состоится II Объединенный Конгресс НОДГО и РОДО на тему «Актуальные проблемы и перспективы развития детской онкологии и гематологии в Российской Федерации».
Вижу ряд действий, которые можно осуществить помимо или совместно с врачами:
- Выяснить почему до сих пор при НБ не применяют адреноблокаторы и ингибиторы тирозингидроксилазы. Сформировать ряд вопросов для специалиста по адреноблокаторам совместно с онкологом из Блохина.
2. Сформировать обращение в компанию BIOCAD по поводу возможности производства молекулы ДФМО в РФ.
3. Сформировать обращение в корпорацию «Росатом» по поводу Ga68 и Lu177.
4. Сформировать обращение в Минздрав и Росздрав по поводу возможности изготовления РФП на территории РФ, а также возможности закупа РФП Ga68 и Lu177 у зарубежных компаний.
5. Написать статью о применении потенциально действенных препаратах при НБ, собрать доказательную базу, обсудить с врачами.
6. Посетить II Объединенный Конгресс НОДГО и РОДО в г. Москва, поделиться информацией с родителями.
7. Посетить лабораторию г. Ставрополь по поводу разработки новой молекулы против нейробластомы.
8. В 2022 году посетить Конгресс в Амстердаме, посвященный нейробластоме. Возможно, подать программу выступления.
9. Написать обращение в г. Новосибирск в Институт Будкера по поводу проведения КИ с применением БНЗТ на их территории.
10. Составить обращение в компанию-разработчик препарата Виндезин, который в РФ до сих пор не зарегистрирован, но фигурирует в немецком протоколе NB2004.
Хочу выразить благодарность моей семье за поддержку и терпение!
Большое спасибо фонду «Наука детям», их сотрудникам Ирине и Наталье за оплату проживания в гостинице на время конференции.
В настоящее время мы продолжаем заниматься поисками ответов на вопросы, продолжаем вести диалог с врачами.
С уважением, Матвей Грабовский
+7-908-948-24-97
m.grabovsky@yandex.ru
________________________________________
POST SCRIPTUM:
Так найдем ли Бога?
Или будем верить,
Что есть подмога в том
Что деньгами мерят?
Что кончится раньше: люди или пули?
Что будет дальше? Нас там уже не будет!
Люди кончатся раньше, потому что я
Продал душу Богу со скидкой на брак!