Кратко
- Т-клетки иммунитета запрограммированы по-разному убивать раковые клетки.
- Многие раковые клетки вырабатывают PD-L1 – молекулу, которая блокирует активность Т-клеток.
- Современная иммунотерапия антителами против PD-L1 защищает Т-клетки от блокировки, и те начинают убивать клетки опухоли.
- Но среда рядом с быстрорастущей опухолью бедна питательными веществами, поэтому Т-клеткам не хватает энергии.
- Модифицированные авторами нового исследования бактерии перерабатывают отходы раковых клеток в аргинин – питающую Т-клетки аминокислоту
Ученые из Швейцарии вместе с коллегами из Кембриджа создали штамм кишечной палочки, который использует копящийся в опухоли аммиак для синтеза L-аргинина, которым питаются Т-клетки. Для этого они удалили из бактерий ген, подавляющий синтез аргинина. И заменили обычный ген фермента, который синтезирует аргинин, на вариант, кодирующий фермент, который производит аргинин даже когда его много. В эксперименте на мышах колонизация опухоли модифицированными бактериями повысила местную концентрацию L-аргинина в 14 раз. В результате туда прибыло в два раза больше Т-клеток.
Авторы исследования заметили, что опухолевые клетки всё равно блокировали активность многих Т-клеток. И правда, раковые клетки пользовались тем, что белок PD1 (программируемой клеточной гибели) Т-клеток может останавливать их работу. Клетки рака вырабатывали и выставляли на поверхности PD-L1 – лиганд, который активировал PD1, связываясь с ним. В результате PD-L1 подавлял работу Т-клеток, делая опухолевые клетки неуязвимыми для иммунитета. Поэтому исследователи решили использовать антитела, которые связываются с PD-L1 и мешают ему отключать Т-клетки. Такие антитела используют в современной иммунотерапии рака, которая активирует собственные силы организма против болезни.
В эксперименте на мышах выяснилось, что совмещение иммунотерапии с заселением опухоли бактериями уничтожает опухоли у 74% подопытных животных. Иммунотерапия отдельно от бактерий показала эффективность 44%. Вдобавок оказалось, что благодаря помощи бактерий формировалась более надежная противоопухолевая иммунная память.
Новый метод интересен тем, что если опухоль лежит глубоко и недоступна для инъекции бактерий, то можно вводить их системно. В случаях, когда объем опухоли больше 0,001 мл, бактерии достигнут места назначения. При этом они не заселят нормальные органы.
Вырабатывающие L-Аргинин бактерии – единственный практичный способ доставки доставки аминокислоты. Чтобы достигнуть того же эффекта, добавляя L-аргинин в пищу, каждые сутки нужно будет около 150 г в пересчете на массу человека – это практически недостижимое количество. А если делать инъекции L-аргинина в опухоль, то он будет быстро диффундировать оттуда.
Источник
Canale, Fernando P., et al. "Metabolic modulation of tumours with engineered bacteria for immunotherapy." Nature (2021): 1-5.