СОДЕРЖАНИЕ
Вступительное слово
- Связь нейробластомы и опухолей надпочечников у взрослых
- Локализация, диагностика, маркеры
- Лечение
- Генетика и клинические испытания
- Перспективы лечения и диагностики нейробластомы в РФ
- VI Конференция по нейробластоме в Центре Рогачева
ВСТУПИТЕЛЬНОЕ СЛОВО
Всех приветствуем! Давно ничего профильного не писали, решили поделиться накопившимся опытом в преддверии VI-ой Ежегодной конференции ЭНБИ, которая состоится в рамках Школы по диагностике и лечению эмбриональных опухолей, проводимой НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева.
Прежде, чем приступать к размышлениям по поводу лечения нейробластомы, напомним наш путь:
▶ 1-2 блоки химиотерапии (г. Новокузнецк, Россия)
▶ 3-4 блоки химиотерапии (г. Москва, Россия)
▶ Резекция опухоли (г. Мюнхен, Германия)
▶ 5-ый блок химиотерапии (г. Москва, Россия)
⚠ Выявлена прогрессия заболевания
Смена тактики лечения:
▶ Противорецидивная химиотерапия (г. Москва, Россия)
▶ Противорецидивная химиотерапия + Dinutuximab Beta (г. Грайфсвальд, Германия)
▶ Радиоизотопная терапия ☢131 — MIBG (г. Росток, Германия)
▶ Аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (г. Москва, Россия)
▶ Противорецидивная химиотерапия (г. Москва, Россия)
▶ Двойная иммунотерапия Nivolumab + Dinutuximab Beta (г. Грайфсвальд, Германия)
В настоящее время Ева чувствует себя хорошо, и после крайней проверки есть позитивные сдвиги в виде уменьшения свечения метастаз и исчезновения их в некоторых местах. Так как лечение в Грайфсвальде происходило в рамках клинического испытания (КИ), первый год ежеквартальных проверок нам предстоит в Германии.
- Связь нейробластомы и опухолей надпочечников у взрослых
Как вы помните из предыдущей статьи, мы пытались найти связь нейробластомы (НБ) с другой опухолью надпочечников феохромоцитомой (ФХ) у взрослых. Собирая всё больше и больше данных о заболеваниях мы наткнулись на адреноблокаторы, применяемые при лечении ФХ, а также связь по генетике и подходам лечения. Это позволило узнать много нового, взглянуть гораздо шире на возможности лечения нейробластомы, в том числе и на территории Российской Федерации. Осталось только это организовать.
Начинаем!
Мы собрали небольшую табличку соответствий нейробластомы и феохромоцитомы:
2. Локализация, диагностика, маркеры
ФХ как и НБ образуются в симпатической нервной системы и ЦНС: надпочечники, забрюшинное пространство, головной мозг и т.д.). Симптоматически сопровождается увеличением пульса и давления, увеличением выброса катехоламинов (дофамина и норадреналина) в организм, которые выводятся с мочой, повышением фермента нейрон-специфической энолазы, необходимого для осуществления гликолиза, процесса окисления глюкозы. Обе опухоли позитивны для MIBG, так как изотоп йода имеет сходство с норадреналиновыми рецепторами и способен прикрепляться к клеткам новообразований. Также гистология этих опухолей в 90% случаев позитивно реагирует на тирозингидроксилазу — ключевой фермент биосинтеза катехоламинов.
3. Лечение
Так как симптоматически ФХ сопровождается высоким ЧСС и АД, то перед операцией назначают курсы альфа и бета-адреноблокаторов, чтобы снизить тонус сосудов и избежать катехоламинового криза, так как они своим действием способны уменьшить уровень дофамина и норадреналина. При необходимости курсы могут продлить и после операции. Изначально мы натыкались на один из бета-адреноблокаторов «Пропранолол», который применяется при метрономной антиангиогенной терапии при НБ. То есть адреноблокаторы, которые снимают симптоматику, могут назначить только после основного лечения.
При злокачественной ФХ назначают препарат «Метирозин» — это ингибитор фермента тирозингидроксилазы, тормозящий процесс образования фермента, участвующего в синтезе катехоламинов.
Из химиотерапии при ФХ назначают следующую комбинацию: винкристин + циклофосфамид + дакарбазин.
Винкристин -базовый препарат, алкалоид растения барвинка. Применяется в протоколе NB2004.
Дакарбазин — назначают для предотвращения развития опухолей в ЦНС, обладает почти такими же свойствами как и Темозоломид (проходят через ГЭБ и способны проникать в спинно-мозговую жидкость). При НБ Темозоломид назначают только в рамках противорецидивной химиотерапии.
Циклофосфамид — цитостатик с иммуносупрессивным действием, с преимущественным угнетением В-лимфоцитов. При НБ его назначают в случаях, когда основной протокол не работает. Более того, при В-лимфобластном лейкозе назначают циклофосфамид в случае поломки генов 11q23, поломки которого также встречаются при НБ.
Напомним из каких препаратов состоит немецкий протокол NB2004 года:
N5: Виндезин, Цисплатин, Этопозид
N6: Винкристин, Дакарбазин, Иофосфамид, Доксорибуцин.
В РФ Виндезин не зарегистрирован и в N5 он заменен на Винкристин, ввиду того, что Виндезин обладает более сильным токсическим эффектом. Здесь можно предложить решение, связанное с препаратом платины. Препарат «Карбоплатин», который менее токсичен, нежели Цисплатин, оказывающий сильное действие на слух детей. Тем самым уравновесим токсический эффект.
В блоке N6 мы видим Иофосфамид, по свойствам схож с Циклофосфамидом. Пока не знаем точного различия, но, на наш взгляд, если уж его назначают после рецидивов в комбинации с топотеканом (а за рубежом еще с ингибитором ALK Лорлатинибом), значит что-то исключительное в Циклофосфамиде присутствует.
Исходя из вышесказанного, видятся следующие препараты:
N5: Виндезин, Карбоплатин, Этопозид
N6: Винкристин, Дакарбазин, Циклофосфамид, Доксорибуцин.
Сопроводительная терапия: адреноблокаторы перед и после резекции/ ингибиторы тирозингидроксилазы, как это делается при феохромоцитоме.
Применение адреноблокаторов назначать хотя бы перед операцией и после неё, так как интенсивная постоперационная терапия сопровождается внутривенным введением катехоламина — норадреналина. Смеем предположить, что недавние успехи лапороскопических операций связаны с тем, что пациент быстрее восстанавливается, нежели после полостных операций, и ему требуется меньшие дозы норадреналина или вообще его отсутствие. На наш взгляд, лапроскопия успешно применима в случае локального поражения надпочечника, когда резекцию опухоли можно произвести вместе с ним. При вовлечении важных сосудов, или когда опухоль растет вдоль аорты, данный метод не будет являться максимально эффективным.
Говоря о гормонах-нейромедиаторах, хочется провести параллель с раком молочных желёз. Существует практика удаления яичников, так как они выделяют женские гормоны эстроген и прогестерон, которые восприимчивы воздействию половых стероидных гормонов. Лечение сопровождают антителами совместно с ингибиторами тирозинкиназы. При НБ также удаляют надпочечник вместе с опухолью, орган, ответственный за их выделение. В случае НБ опухоль чувствительна к тирозингидроксилазе, так почему бы во время основного лечения не применять адреноблокаторы и ингибиторы тирозингидроксилазы?
Этот и многие другие само собой вытекающие вопросы хотелось бы задать участникам конференции. Двигаемся дальше!
4. Генетика и клинические испытания
У НБ и ФХ много совпадений по генам, предположительно участвующим в канцерогенезе опухоли ALK, ROS1, NTRK, RET, NF-1, mTOR, ATRX, PHOX2A, PHOX2B. Уверены, что при более глубоком погружении можно найти еще несколько.
В настоящее время в мире проводится ряд КИ по этим генам при ФХ и НБ:
ALK, ROS1, NTRK: ингибитор Entrectinib, а также ингибитор Lorlatinib. Оба ингибиторы тирозинкиназы, оба зарегистрированы в РФ, правда, для других заболеваний.
NF-1: при нейрофиброматозе первого типа в рамках КИ пробуют препараты: dabrafenib и trametinib. При ФХ пробуют комбинацию: Nivolumab + Ipililumab. Эти препараты одобрены Минздравом РФ, но для других заболеваний.
mTOR: Сиролимус, Эверолимус, Такролимус (зарегистрированы в РФ, Сиролимус применяется в протоколе RIST), на генетику почему-то не проверяют. Более того есть КИ, когда Сиролимус добавляют к метрономной терапии.
ATRX: ведется КИ с применением PARP ингибитора Олапариба, в РФ зарегистрирован для других заболеваний.
RET: проводится КИ при НБ у детей препаратом Selpercanitib, который также является ингибитором тирозинкиназы.
Также при ФХ комбинация Темозоломида и Сунитиниба (ингибитора тирозинкиназ) показывает обнадеживающие результаты.
Самая интересная зацепка появилась после прочтения книги Сиддхартха Мукерджи «Царь всех болезней. Биография рака». В ней два исследователя отдельно друг от друга изучали ген, который ответственен за канцерогенез. Один ученый назвал его HER-2 при изучении рака молочных желез, а другой назвал его NEU «neuroblastoma». Исследования первого завершились изобретением антител Trastuzumab для HER-2 положительном раке молочной железы, а исследования второго застопорились и ничем не окончились. В настоящее время название гена так и фигурирует HER-2/NEU.
В Гамбург мы отправляли парафиновые блоки и стекла, там рассматривают 55 генов, потенциально связанных с НБ, но в этой палетке нет гена HER2. В РФ также не проводят лабораторных исследований на ген HER2/NEU.
Зреет вопрос, а не провести ли собственное лабораторное КИ, рассмотрев, предположим, 50 — 100 образцов НБ на предмет HER2+?
Ряд препаратов зарегистрирован в РФ, почему бы не запустить КИ с использованием этих препаратов на территории Национальных Центров, предварительно проверив биоматериал на генетику?
5. Текущие возможности лечения злокачественных образований в РФ
Диагностика нейроэндокринных заболеваний применяется с помощью радиоактивного изотопа йода 123 (123-MIBG), также в России проводят терапию с помощью другого изотопа йода 131 (131-MIBG). Проще говоря, в Чернобыле именно этот йод хлынул в атмосферу. Принцип его действия: прикрепляться к клеткам НБ и ФХ и разрушать их. Это перспективный метод лечения. Однако, не у всех имеется положительный ответ на эту терапию. Дополнительно, мы помним, что получить лечение с использованием этих радиофармпрепаратов возможно лишь Москве и Санкт-Петербурге, более того в августе циклотрон по производству йода уходит на техническое обслуживание. То есть мы понимаем, что в стране только 2 города имеют такую возможность, да и не круглый год и не бесперебойно. Плюс 131-MIBG в ОМС не входит, в Центрах данную процедуру оплачивают фонды, например, «Подари Жизнь» в Центре имени Дмитрия Рогачева.
Налицо проблема: нехватка мест проведения (срок годности MIBG составляет 2-7 дней), перебои, нет возможности своевременно диагностировать детей «золотым стандартном» при нейроэндокринном заболевании, ограниченность с проведением КИ с дополнительным применением других препаратов совместно с MIBG.
Ситуация давняя, поэтому ЭНБИ «Родители детей с нейробластомой» держат этот момент на контроле в рамках акции #йодкруглыйгод : регулярно взаимодействуют с Минздравом, информируют родителей о возможных сбоях, держат в курсе всех событий, помогают с оформлением документов, помогут найти недорогое жилье в Москве или в Питере на время проведения терапии.
Очевидно, что нужно находить новые решения. Как вы заметили в сравнительной таблице ФХ и НБ фигурирует другой радиоизотоп Галий — 68 (Ga68). С его помощью успешно проводят диагностику при ФХ. В настоящее время открыто КИ в США с применением Ga68 при НБ и других опухолях.
В Азербайджане при нейроэндокринных заболеваниях применяют изотоп Лютеция 177 совместно с изотопом Актиния 255.
Во многих странах Европы открыты наборы на уже 2 фазу КИ с применением Лютеция 177 при нейробластомах.
Самым удивительным фактом является то, что корпорация «Росатом» разрабатывает эти радиофармпрепараты, но производит свои поставки в Италию и другие страны Европы. То есть Российская Федерация уже здесь и сейчас имеет возможность использовать самые новейшие изобретения радиомедицины, но почему-то пока этого не делает, а нужда просто неимоверная!
Помимо государственных корпораций имеются грандиозные локальные достижения. В институте ядерной физики имени Г. И. Будкера СО РАН г. Новосибирска разработали изотоп БОРа с целью проведения Бор-Нейтронно-Захватной Терапии (БНЗТ) для злокачественных новообразований. Суть такая же как у йода, прикрепляться/проникать/разрушать клетки.
На собаках КИ проведены успешно. Презентация Бора в СМИ была в 2020 году, в которой говорилось о том, что КИ с БНЗТ будут проводиться в Китае. При -помощи изотопа Бора уже лечат злокачественные образования в Японии и Финляндии. Институт отправлял свои предложения по запуску КИ в государственные и частные компании, но всё безуспешно.
6. VI Конференция по нейробластоме в Центре Рогачева
Исходя из вышесказанного можно сделать веские выводы о том, что уже сейчас в РФ можно применять новейшие методы лечения радиофармпрепаратами, достаточное количество ингибиторов и антител уже зарегистрированы на территории страны, осталось только подготовить КИ на территориях Национальных Центров. Применение других изотопов при диагностике позволит принимать пациентов не только в Москве и Санкт-Петербурге, но и за Уралом, тем самым разгрузив Национальные Центры для проведения исследовательской деятельности. Во всем мире ведутся клинические испытания и у нашей страны уже сейчас есть многое! Осталось только претворить это в жизнь, открыть гораздо большее количество опций для лечения детских онкологических заболеваний, ещё глубже диагностировать заболевание и подбирать самую точную таргетную терапию для того или иного пациента. Ведь есть очень много препаратов, которые гораздо доступнее и дешевле. Уже сейчас можно не собирать деньги в социальных сетях, а дать нашим врачам возможность лечить наших детей в своей стране, позволить им больше альтернатив.
С 30 сентября по 02 октября на конференции в Центре имени Рогачева будут присутствовать врачи и исследователи из Нидерландов, Польши, Германии, США и России: радиологи, хирурги, генетики, онкологи и т.д.
Буду присутствовать на Конференции, хочется получить самую последнюю информацию из уст врачей и задать вопросы не только им, но и представителям благотворительного фонда «Круг добра» по запуску и спонсированию клинических испытаний по нейробластоме на территории Российской Федерации.
КОНТАКТНЫЕ ДАННЫЕ:
Матвей Грабовский
+7-908-948-24-97
m.grabovsky@yandex.ru
По приезду подготовлю статью о том, как всё происходило на Конференции.
Надеемся на ваше понимание!
С уважением, Семья Грабовских
Россия, Кемерово, сентябрь 2021 года.
