Всех приветствуем! Пишем данную статью в первую очередь для родителей и всех столкнувшихся с раком, а также для врачей, если таковые будут иметься среди читающих. Мы – не врачи, предупреждаем. Речь пойдёт о важности генетического анализа, об антителах, и об очевидных вещах. У Евы определился дальнейший курс лечения и у нас за последние 5 месяцев есть позитивные изменения. Считаем необходимым рассказать об этом пути, но всё по порядку.
СОДЕРЖАНИЕ
ПРЕДЫСТОРИЯ
РОДИТЕЛЬСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
- ГЕН RPTOR
- ГЕН ATRX
- ГЕМАНГИОМА
- ДЕЙСТВИЯ
ДВОЙНАЯ ИММУНОТЕРАПИЯ
- ГРАЙФСВАЛЬД 2020 — 2021.
- ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ НАХОДКИ.
3. КНИГА
4. ОБРАЩЕНИЕ РОДИТЕЛЕЙ
5. БУДУЩЕЕ
ПРЕДЫСТОРИЯ
Как вы уже знаете, 30 июля 2019 года нам сообщили, что у Евы после операции и 5-ого курса ХТ наблюдается прогрессия заболевания: новые участки свечения метастаз в костях.
После чего мы оказались в Грайфсвальде на комбинации препаратов Dinutuximab Beta + Irinotecan + Temozolomide (DIT). По приезду в Германию, 16 сентября 2019 у нас состоялась встреча с врачами, на которой мы попросили, чтобы материал опухоли отдали в лабораторию на ДНК, предварительно связавшись с клиникой Мюнхена или Рогачева, чтобы запросить у них материал опухоли. 6 декабря 2019 года после прохождения 3 курсов DIT нам озвучивают, что всё стоит на месте, нет ни положительной, ни отрицательной динамики. Это был шок для нас!!! Но мы хотели видеть на несколько шагов вперёд, поэтому и просили провести секвенирование (расшифровку) материала. На вопрос, было ли оно произведено, запрошен ли был материал из клиники Рогачева, ответили отрицительно. Мы были внедоумении! Досчитали до 10! Думаем, что делать. Я поехал в Мюнхен, в надежде, что там хранится материал опухолей с недавней операций, но их там не оказалось. Абсолютно все парафиновые блоки и стёкла были в Рогачева. На тот момент у меня кончилась виза, а у Яны был остаток дней в полугодии, чтобы выехать из Германии и заехать обратно. Наш кемеровский друг в Москве по доверенности забрал из лаборатории Рогачева материал и передал его в терминале аэропорта. Это позволило Яне уложиться в 1 сутки, чтобы туда-обратно прилететь.
Материал привезён и положен на стол врачам клиники Грайфсвальда. Они организовали транзит опухоли в клинику Гамбурга на генетический анализ.
После того как комбинация антител с химиотерапией всего лишь сдержали заболевание, профессором Лоде было предложено пройти MIBG-терапию. Это введение 131-ядерного йода для сдерживания роста опухоли. После прохождения терапии, в конце января 2020 года, пришли результаты из Гамбурга, в которых говорилось о потере аллелей у двух генов под названиями ATRX и RPTOR. В заключении было написано, что в настоящее время не обнаружено лечения по этим генам и так далее. Врачи в Грайфсвальде также отложили это заключение в толстую папку по Еве и сказали, что дальнейший курс лечения не изменится: после трансплантации снова на анти GD-2.
В феврале 2020 года Мы отправились обратно в Рогачева на ауто-трансплантацию стволовых клеток, так как забор и хранение осуществлялся в Центре Рогачева. После проведения трансплантации промежуточное обследование показывает нам, что у Евы появился новый очаг, даже после мощнейшей комбинации химиопрепаратов: Busulfan + Melfalan. Это фиаско! И мы понимаем, что никто кроме нас самих не сможет нам помочь!
В первую очередь, мы начали обращаться в клиники Америки. Именно поэтому мы задерживались в Москве и не сразу открывали повторный сбор на продолжение лечения, так как не знали, где нам помогут и сколько это будет стоить.
Параллельно мы организовали свои исследования, по изучению заболевания.
Впереди будет 3 блока, по каждому из которых будет подведён итог.
РОДИТЕЛЬСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ.
РАЗДЕЛ № 1. «ГЕН «RPTOR»
Погружаемся в генетику. Начнем с гена «RPTOR», так как на поиски ответов по расшифровке этого гена понадобилось меньше времени, а именно 3 раза воспользоваться Google.
1 — ый Google: Ген «RPTOR» является ассоциированным белком комплекса mTOR1.
https://en.wikipedia.org/wiki/RPTOR 2 — ой Google: mTOR в свою очередь дословно переводится как mammalian Target Of Rapamycin, по –русски «мишень для рапамицина у млекопитающих»
https://en.wikipedia.org/wiki/MTOR
БИНГО! В аббревиатуре гена спряталось название нужного нам препарата — рапамицин!!! То есть, чтобы выяснить препарат по гену «RPTOR» понадобилось всего-навсего загуглить RPTOR, прочитать первый абзац в Википедии, затем задать вопрос: «Откуда он? > из mTOR, гуглим снова тянется и вот он ответ.
3 — ий Google:
https://ru.wikipedia.org/wiki/%D0%A1%D0%B8%D1%80%D0%BE%D0%BB%D0%B8%D0%BC%D1%83%D1%81
Друзья, мы не учились на врачей много лет, но мы с Яной проводили совместно маркетинговые исследования, которые так же связаны с медициной. Отрицать очевидные вещи находим крайне глупым. Ссылки перед вами.
На данном этапе мы знали, что препарат «Rapamycin» фигурирует в протоколе «R.I.S.T.» при лечении нейробластоме, но нам его не предлагали ни в Германии, ни в России! Мы получали стандартные блоки базовой противорецидивной ХТ в комбинации «Irinotecan» + «Temozolomide» в России , и в Германии плюс к этому «Dinutuximab Beta» (DIT).
Вот информация КИ в Регенсбурге (Германия).
Расшифруем:
- «R»apamycin – иммунодепрессант, блокирует Т-лимфоциты; ингибитор комплекса mTOR.
- «I»rinotecan (препарат базовой противорецидивной ХТ, угнетает стенки ЖКТ);
- «S»pryCell (ингибитор тирозинкиназы BCR-ABL – не нужен, нет поломки в этом гене)
- «T»emozolomide (препарат базовой противорецидивной ХТ, от рецидива в ЦНС)
ИТОГ по РАЗДЕЛ № 1: Евин ген «RPTOR» с потерей аллелей сигнализирует нам о препарате — таргете – «Rapamycin», который нам не предлагали, но к которому мы ещё вернемся.
РАЗДЕЛ № 2. ГЕН «ATRX»
Самое большое и самое долгое, с чем мы «вовевали», так это с геном ATRX, который по описаниям, по тем знаниям, которые есть в настоящее время у человечества, предвещал удручающее последствие. Исследования, проведенные Мемориальной Клиникой Слоана в Нью-Йорке и в Госпитале Святого Иуды в Мемфисе, связанные с геном ATRX ни к чему не привели, и данные клиники не предложили нам ничего нового.
Конкретной информации по гену ATRX мы не нашли и пошли иным путём. Мы начали собирать информацию о том, при каких заболеваниях обнаруживается этот ген, и чем его лечат. Заболеваний было много, но самое главное, подходящее по симптоматике была злокачественная феохромоцитома:
- не поддается леченению при применении химиопрепаратов; - проходили;
- не поддаётся облучению - MIBG-терапию проходили;
- MIBG-позитивна - позитивны;
- 90% локализация надпочечники, 10% - иные локализации (средостение + аорта);
- редкая болезнь у взрослых; (у детей тоже)
- «продуцирует» катехоламины – есть;
- желательная полная резекция; (в нашем случае 5% остатка на аорте);
- метастазирование контролируют повышенным АД и ЧСС. Регулярный замер! Вернемся к ЧСС позднее.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27209355/
Перед резекцией феохромоцитомы дают пропить курсы альфа + бета адреноблокаторов. Один из бета-адреноблокаторов, а именно «Propranolol» при нейробластоме дают в городе Кёльн (Германия):
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02641314?term=propranolol&cond=neuroblastoma&draw=2&rank=1
ИТОГ по РАЗДЕЛ № 2: через заболевание, связанное с геном ATRX и подходящим под все критерии, мы обнаруживаем препарат «Propranolol», который также используют при лечении нейробластомы, только в рамках паллиативной помощи с 4-мя химиопрепаратами включительно. Паллиатив нам не интересен. Поэтому взяли из него самое лучшее.
РАЗДЕЛ №3. «ГЕМАНГИОМА»
Ева с рождения была с пятном на плече, которому мы не придавали особого значения, так как врачи пояснили, что это «само собой рассасывается по мере роста ребёнка». Этим пятном оказалась сосудистая опухоль под названием Гемангиома.
Загуглив непонятное для нас слово мы обнаруживаем самое интересное, что её лечат путем применения некоторых препаратов, а именно «Propranolol», «Rapamycin». Совпадение? Не думаем. Истина где-то рядом!
https://ru.wikipedia.org/wiki/%D0%93%D0%B5%D0%BC%D0%B0%D0%BD%D0%B3%D0%B8%D0%BE%D0%BC%D0%B0
ИТОГ по РАЗДЕЛУ № 3. У Евы помимо нейробластомы есть Гемангиома, которую лечат теми же препаратами, что показали нам гены ATRX и RPTOR - это «Propranolol» и «Rapamycin». Ещё одно БИНГО! Есть связь!
РАЗДЕЛ 4. ДЕЙСТВИЯ.
Ознакомившись со свойствами, мы поняли, что «Propranolol» урежает частоту сердечных сокращений, а также расширяет сосуды, снижает потребность миокарда в кислороде, подсаживает тромбоциты, понижает уровень катехоламинов (один из важных онко-маркеров при нейробластоме).
На тот момент мы находились в патовой ситуации. Мы обращали внимание на повышенный пульс у Евы, он в пределах верхних границ 135-138 при абсолютно бешеном шаге референсных значений у маленьких детей с 90 до 140. Получается, что пульс у нас «в норме». Начали смотреть на выписки других детей, опубликованные в социальных сетях. У них был тоже высокий пульс. И у Евы был он высоким в том числе. Перед началом самой 1-ой химиотерапии пульс был выше 140.
Посоветовавшись с врачем, имевшим опыт с данным препаратом мы поняли, что препарат в детских дозировках имеет слабые побочные эффекты и детьми переносится хорошо. 04 июля 2020 года мы стали давать «Propranolol» Еве. Через 3 недели после приёма мы собрали суточную мочу и отнесли её в платную клинику KDL, чтобы узнать уровень катехоламинов, так как ЧСС у Евы снизился с привычных 135 ударов до 110-115. Прилагаю результаты анализов. У Евы впервые в жизни уровень катехоламинов в моче находится в норме!
Мы начинали историю с гена RPTOR, но к нему по хронике перешли только тогда, когда убедились, что первый препарат «Propranolol» делает своё дело. Мы ждали промежуточных обследований в Москве. Они показали, что у нас исчез метастаз из оболочки головного мозга! Но это еще не окончательная победа и мы понимали, что нужно идти дальше…. Как вы уже поняли, препарат «Rapamycin» удалось обнаружить, расшифровав аббревиатуру гена «RPTOR» и «mTOR» и в ответе найти ТАРГЕТ, но это случилось после начала приёма «Propranolol».
Мы проконсультировались с врачом, имевшим опыт с «Rapamycin» – иммунодепрессантом, ингибирующим активацию Т-клеток (лимфоцитов), и 23 августа 2020 года мы начали принимать «Rapamycin» совместно с «Propranolol».
Вдобавок мы нашли клиническое исследование в Китае, в котором проверялось что лучше? при лечении геманго-заболеваний: «Rapamycin» + «Propranolol» или «Rapamycin» + «Prednisolone». Но если проводить связь со злокачественной феохромоцитомой, не поддающейся лечению гормонотерапией, то выгоднее использовать комбинацию «Propranolol» + «Rapamycin», к которой мы и пришли!
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03188068?term=rapamycin&cond=Hemangioma&draw=3&rank=11
ПОДВОДИМ ИТОГИ ВЫШЕСКАЗАННОМУ:
- RPTOR, аббревиатура которого буквально расшифровывается как Regulatory Associated Protein of mTOR (где «ТОR» - это «Target of «Rapamycin». «Rapamycin» применятеся при лечении нейробластомы по протоколу «R.I.S.T.», который применяют в КИ в Германии
2. Ген ATRX встречается при злокачественной феохромоцитоме. Связь налицо. При феохромоцитоме показаны альфа+бета адреноблокаторы. Бета-адреноблокатор «Propranolol» фигурирует в комбинации метрономной химиотерапии, клиническое исследование которого запущено в г. Кёльн (Германия).
3. У Евы помимо нейробластомы с генами ATRX и RPTOR есть другая доброкачественная сосудистая опухоль – Гемангиома, которую лечат препаратами «Propranolol» и «Rapamycin».
4. Ева получала данную комбинацию. Появились небольшие позитивные изменения. Применение «Propranolol'а» позволило устранить тахикардию, а также привести в норму уровень катехоламинов в моче. Об это нам свидетельствуют результаты анализов, а также исчезновение метастаза в оболочке головного мозга по результатам обследования 30 июля 2020 года. Затем добавили «Rapamycin» ингибировали Т-лимфоциты. Промежуточное исследование, закончившееся 21 октября 2020 года, показало нам исчезновение метастаза на крестце, а также снизило интенсивность свечения в остальных участках.
Теперь вы поняли, почему мы вернулись обратно в Грайфсвальд. Америка нам ничего нового не предложила, в Испании предлагали линейку американских антител. А вот «Propranolol» и «Rapamycin» фигурируют в клинических исследованиях Германии, только они расфасованы по разным клиническим исследованиям. Мы же использовали только комбинацию препарата сердечно-сосудистого и иммунодепрессанта, ингибирующего активность Т-клеток.
ДВОЙНАЯ ИММУНОТЕРАПИЯ
1. ГРАЙФСВАЛЬД 2020.
13 сентября 2020 года мы прибыли в Грайфсвальд. Из-за опасения начала второй волны коронавируса мы хотели как можно быстрее поехать в клинику. Обследования проходили в промежутке с 6 по 21 октября. До приезда в клинику мы не сообщали профессору Лоде о приёме данных препаратов. Я готовился ко встрече, чтобы рассказать ему всё как есть и о своих исследованиях по поводу генетики и о размышлениях природы заболевания.
Встреча длилась 1 час, но мне хватило времени объяснить почти всё, что я хотел сказать при помощи переводчика и моего ломаного английского. Профессор Лоде одобрил приём этих препаратов! Мы принимали их до окончания промежуточных обследований.
Как уже говорилось ранее, что 3 курса ХТ + антител, MIBG-терапия и трансплантация стволовых клеток не помогали Еве. Будучи уверенными, что нужен другой вариант, а не стандартное лечение, мы приняли решение отказаться от лучевой терапии, предложенной изначально Университетской клиникой Грайфсвальда для её проведения в Центре Рогачева и не пожалели об этом! Потому что на тот момент мы были уверены, что лучевая терапия тут не поможет!
Самое главное, что профессором Лоде помимо «Dinutuximab Beta» была предложена терапия антителами «Nivolumab», которая нацелена на то же, что и «Rapamycin», но в РАЗЫ СИЛЬНЕЕ и с МИНИМАЛЬНОЙ ПОБОЧКОЙ. Он также блокирует активацию Т-клеток, но бьёт точнее в цель, чем другие таргетные препараты:
https://en.wikipedia.org/wiki/Nivolumab
ИТОГО: Ева будет получать усиление, касающееся блокады Т-клеток препаратом «Nivolumab», который мощнее, как объясняют врачи в 5 раз, чем один только «Rapamycin» и ингибиторы тирозинкиназы.
Данное лечение не входит в стандартный протокол. Клиническое исследование открыто в соавторстве с Университетской клиникой Грайфсвальда.
Официально оно есть в 1 фазе лечения по схеме 131-MIBG с последующим «Nivolumab» + «Dinutuximab Beta».
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02914405?term=dinutuximab&cond=nivolumab&draw=2&rank=1
МЫ БЛАГОДАРИМ ПРОФЕССОРА ЛОДЕ ЗА ТАКОЙ ВАРИАНТ ЛЕЧЕНИЯ!
Ева начинает новую терапию «Nivolumab» + «Dinutuximab Beta» 29 октября 2020 года. Два антитела.
Теоретически, мы на верном пути! Как выйдет всё на деле, мы не знаем. Остается только молиться, верить и ждать!
2. ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ НАХОДКИ
- Несмотря на мощность этих антител мы видим, что проводятся исследования, которым усиливают «Nivolumab» как раз «Rapamycin’ом», а точнее «Nab-Rapamycin’ом» при ингибировании путей mTOR. Это наш случай!
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03190174?term=nivolumab+rapamycin&draw=2&rank=1
2. Также, когда искали препараты от гена ATRX, мы наткнулись на интересный препарат родом из Германии под названием «Berzosertib». Этим препаратом проводят КИ пациентам с солидными опухолями, а также пробуют на пациентах с мутацией MYC. Иногда сочетают с Карбоплатином. Имеем на заметку еще один запасной вариант:
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03718091?term=Atrx&cond=Solid+Tumor&draw=2&rank=2
3. Еще найдена информация о том, что mTOR регулируется инсулином. Тут взяла связь с тем, что у некоторых детей после традиционного лечения нейробластомы развивается сахарный диабет 1 типа, но об этом после, на подумать.
Подводя итог вышесказанному, у нас есть запасные варианты:
- Усилить действие «Nivolumab» препаратом «Nab – Rapamycin».
2. Применить ингибитор ATRX под названием «Berzosertib».
3. Поразмышлять в сторону сахарного диабета 1 типа и инсулина. Может к чему то выведет.
Уверены, что эта информация будет полезна другим родителям, столкнувшимися с такой генетикой у детей, и врачам. Ранее мы тоже искали информацию по таким же обзорам родителей и делали определенные выводы. Мы надеемся, что это станет для нужных людей очень хорошей информацией.
3. КНИГА
Самые верные и нужные мысли, которые позволили не останавливаться и копать, искать, метаться, были изложены в книге «ДНК: История генетической революции», написанная Лауреатом Нобелевской премии Джеймсом Уотсоном, одним из открывателей структуры молекулы ДНК.
Мне подарила эту книгу Яна по возвращении из России.
В этой книге для нас были важными следующие убеждения:
- Локализация опухоли не всегда имеет значение.
2. ДНК – это словарь, который нужно заполнить человечеству и научиться им пользоваться. Найти информацию и правильно её интерпретировать. Учиться читать!
3. Не всегда только генетикой можно прийти в суть заболевания. Он приводил пример с фенилкетонурией, связь с ДНК обнаружилась после верного найденного лечения до генетического исследования. Это как пример связи гемангиомы, рапамицина, пропранолола, феохромоцитомы, RPTOR и ATRX и нейробластомы, соответственно. Гемангиома уже была знАком на теле Евы. В конечном итоге всё укажет на истину!
4. В современном мире необходимо тесно взаимодействовать всем врачам между собой. Но чисто человеческого ресурса не так много, как нам кажется. Проблему с медицинскими кадрами испытывают абсолютно все страны мира! Это нужно принять и признать. Нужен ресурс! Его не хватает, поэтому мы приняли тесное участие во взаимодействии с врачами и погружению в заболевание.
5. Именно о чтении говорит нам Лауреат Джеймс Уотсон. О знаниях, которые привели его к открытию.
4. ОБРАЩЕНИЕ РОДИТЕЛЕЙ.
Родители, родственники больных раком людей, используйте, пожалуйста, все возможности! Проводите генетические исследования ДНК самостоятельно, если даже в это не углубляется клиника, в которой лечитесь! Сотрудничайте с врачами как можете! Это касается не только тех, кто болеет и их родителей. Это касается каждого близкого человека, находящегося рядом с больным раком. Делайте всё, что в ваших силах! Вся современная онкология идёт нынче по подбору таргетных препаратов, так вот их можно начать подбирать сразу с момента резекции опухоли, а не ждать, когда же случится рецидив и очередной из испробованных препаратов или вариантов лечения не подействует, крадя бесценное здоровье! Мы своим примером показали вам, что можно 3 раза загуглить и найти ответ. На минуточку остановитесь и подумайте …мы на все 100% полагаемся решениям врачей, которые имеют знания, вылечивающие только 50% детей, на сегодняшний день. Но если задать вопрос по-другому….: «Знает ли врач вариант лечения детей на 100%? Знаю ли я, или ты или он или она? – Никто до сих пор не знает. Значит мы РАВНОУДАЛЕНЫ ОТ ИСТИНЫ! Ресурса, как мы говорили, очень мало медицинского! Никто вам не запрещает пользоваться интернетом, даже если вы не отучились много лет в медицинском университете. Никто не запрещает вам задавать вопросы врачам, касающиеся лечения вашего ребенка и вникать в суть дел!
Мы с другими родителями часто поднимаем тему лейкозов. Когда-то все умирали от него, шансов было крайне мало, а теперь в России лечат его на 80%. Научились различать разновидности, давать конкретный препарат под каждый из видов лейкоза и так далее. Мы верим, что в ближайшем будущем такой же % излечения будет связан с нейробластомой, и даже еще выше, вплоть до 100! Этот день настанет! Всё в наших и ваших руках! Поверьте!
Этой статьей мы хотели указать на ряд связей нейробластомы с другими генами, заболеваниями. Сказать о том, что полный анализ ДНК можно сделать сразу же после резекции опухоли и не прибегать к ненужным процедурам. Врачам быть внимательными и очень тесно взаимодействовать друг с другом насколько это возможно, чтобы спасать детей! А также для поиска тех, кто смотрит с нами в одну сторону!
Если вы можете нас поправить – сделайте это, приводя аргументы и факты.
Если у вас есть какие-то дополнительные наблюдения к тому, что мы уже сказали, пожалуйста, поделитесь.
Если вы знаете врачей, которым наши знания были бы интересны – дайте, пожалуйста, контакт. Крайне сложно достучаться.
Если вы ничего не соображаете и пытаетесь бездоказательно обрушить чьи-то теории, то просто пройдите мимо.
Если данная статья оказалось для вас полезной, то, пожалуйста, напишите об этом в комментариях.
Если есть родители и врачи, которые также как и мы погружались в генезис заболевания, пожалуйста, напишите на m.grabovsky@yandex.ru
5. БУДУЩЕЕ
Мы рассказали вам, как мы пришли к тому, что сейчас имеем, и как нам в этом помогла генетика и буквально знак на теле Евы - Гемангиома. С теоретической точки зрения мы получаем самое современное лечение, которое можно применить конкретно к нашему случаю нейробластомы. Стоит иметь в виду, что данная терапия помогает не всем, и есть печальный исход, но в этом случае были повреждены совершенно другие гены, а именно «MYCN» и «NF-1», крайне опасный сплит. В настоящее время антитела будут применяться без химиотерапии, потому что она не нужна вовсе. Соответственно, мы будем проходить рядовой курс Dinutuximab Beta с промежутками 35 дней от начала до начала следующего блока. «Nivolumab» дают либо 1 раз в неделю либо 1 раз в 2 недели. Лечение начинается 29 октября 2020 года. Перед началом приема «Dinutuximab Beta» Ева принимает «Gabapeptin». Следующее промежуточное обследование мы ожидаем ориентировочно в конце декабря, либо уже в начале 2021 года. Почти всё из разряда интеллектуального, что можно было выполнить совместно с врачами, мы выполнили. Остается верить в светлое будущее!
Вера без дел мертва, как и дела без веры! Мы с вами и врачами приложили достаточно усилий и дел, чтобы сейчас вновь продолжать лечение Евы в Грайфсвальде. Мы готовы к лечению! Мы верим в благополучный исход! Верьте вместе с нами!
ПУСТЬ ПРОЛЬЁТСЯ СВЕТ!
СПАСИБО!
С УВАЖЕНИЕМ, СЕМЬЯ ГРАБОВСКИХ!