На улицах Раккун-Сити, который еще недавно был крупным мегаполисом с миллионным населением, теперь царила смерть и разруха. Тысячи мертвецов бродили по округе в поисках живой плоти, и наши герои оказались посреди этого хаоса.
Момент знакомства Клэр Рэдфилд и Леона Кеннеди прерывает появившийся из ниоткуда бензовоз, который врезается в автомобили и взрывается, попутно чуть не сбив наших персонажей. Им приходится разделиться и поодиночке сражаться с толпами ходячих мертвецов, посещая различные городские локации.
Сначала Клэр и Леон отправляются в полицейский участок Раккун-Сити, обитатели которого, как и сотни других жителей, превратились в зомби. И среди обычных тварей присутствуют крайне опасные экземпляры, обладающие уникальными способностями.
Самым опасным из них становится Мистер Икс - Тиран модели 103, который будет постоянно преследовать героев с целью ликвидировать их при первой возможности. К урону он неуязвим, Леон и Клэр могут лишь слегка его притормозить, что подарит им драгоценные мгновения, чтобы спастись от неминуемой гибели.
Среди мрачных коридоров полицейского участка вы в какой-то момент встретите маленькую девочку по имени Шэрри, которая непонятно как выжила среди толп кровожадных чудовищ. Она является дочерью Уильяма Биркина, главного антагониста 2-ой части игры, которая, к тому же, хранит в своем медальоне драгоценный образец G-вируса. За ним, к слову, Тиран и охотится, а герои, как оказалось, являются для него лишь досадной помехой на пути к главной цели.
Еще одним немаловажным сюжетным персонажем оказывается Ада Вонг - тайный спецагент, проникающий в Раккун-Сити также в поисках образца вируса. Сначала девушка, встретившись с Леоном, говорит ему, что ищет здесь своего парня, но потом полицейский выясняет истинную причину визита Ады в город, где открылись двери в царство мертвых.
После участка напарники спускаются в канализацию, посещают очередные лаборатории "Амбреллы" и, наконец, оказываются в метрополитене. Их цель - поезд, следующий из Раккун-Сити, который оказался заблокирован со всех сторон вместе с немногочисленными выжившими. Мешает ему мутировавший в монстра Уильям Биркин, а также видоизмененный Тиран, но нашим бравым бойцам удается справиться с обоими противниками.
Когда Леон делает финальный выстрел с ракетницы, поезд начинает набирать скорость, а тайный штаб "Амбреллы" взлетает на воздух из-за сработавшей системы самоликвидации. Отъехав на несколько сотен метров, по громкоговорителю сообщается, что на поезде обнаружена сторонняя форма жизни - Уильм Биркин никак не хочет умирать окончательно.
В итоге Леону и Клэр приходится спасаться уже с поезда, оставив бывшего ученого, ставшего какой-то антропоморфной сущностью, один на один с "биг бада-бумом".