Всемирная организация здравоохранения объявила о начале пандемии коронавирусной инфекции (COVID-19) в марте 2020 г. Коронавирусы — семейство вирусов, содержащих рибонуклеиновую кислоту, которые круглогодично присутствуют в структуре ОРВИ. До 2002 г. считалось, что коронавирусы могут вызывать только нетяжелые заболевания верхних дыхательных путей. В конце 2002 г. появился коронавирус SARS-CoV-1, возбудитель атипичной пневмонии, вызывающий тяжелый острый респираторный синдром. В 2012 г. зарегистрирован коронавирус MERS-CoV, возбудитель ближневосточного респираторного синдрома. Новый коронавирус SARS-CoV-2, возбудитель COVID-19, имеет сходство с SARS-CoV-1 по меньшей мере на 79% [1].
Влияние коронавируса на структуры глаза
Возможность проникновения коронавирусов внутрь глаза уже изучалась ранее. Так, SARS-CoV-1 обнаруживали во внутриглазной жидкости (ВГЖ) у 17–24% инфицированных [2].
Вирус-индуцированную дегенерацию сетчатки описывают S.G. Robbins et al. [3]. Обнаружены случаи коронавирусного оптического неврита со значительной потерей аксонов зрительного нерва [4].
По данным J.J. Hooks et al. [5], вирус проникает в пигментный эпителий сетчатки, приводит к увеличению концентрации иммунных клеток и провоспалительных медиаторов (фаза воспаления). Через неделю вырабатываются аутоантитела против клеток сетчатки и пигментного эпителия, что приводит к постепенной потере фоторецепторов, ганглиозных клеток и истончению нейроретины (фаза дегенерации).
«Цитокиновый шторм», дистресс-синдром и синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания при COVID-19
В последнее время стали появляться публикации, обобщающие данные о новой коронавирусной инфекции. Так, группа ученых из Японии описывает патофизиологию воспалительного процесса при этом заболевании как чрезмерно выраженное воспаление с повышенным содержанием провоспалительных цитокинов. Синдром высвобождения цитокинов, или «цитокиновый шторм», вызывает нарушение коагуляции и оксидативный стресс, на что указывают ряд авторов [6, 7].
По мнению многих исследователей, вирус инициирует острый респираторный дистресс-синдром с последующим развитием синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания [8]. Этот синдром сопровождается повреждением эндотелиальных клеток сосудов и нарушением системы свертывания крови. Склонность к тромбообразованию приводит к микротромбозам и последующей ишемии тканей, в том числе сетчатки [9]. Нарушение газообмена в легких с последующим снижением сатурации вызывает выраженную гипоксию тканей, в том числе внутриглазных [10, 11].
Роль воспалительного процесса в патогенезе и прогрессировании первичной открытоугольной глаукомы
Роль воспалительного процесса в патогенезе и прогрессировании первичной открытоугольной глаукомы (ПОУГ) изучалась многими исследователями [12–19]. В ВГЖ пациентов с глаукомой выявлено повышение интерлейкинов различных классов [12]. По данным W. Sawada [13], у пациентов с глаукомой определяется высокий уровень такого провоспалительного цитокина, как фактор некроза опухоли. В ряде исследований оценивалось влияние провоспалительных цитокинов на прогрессирование оптиконейропатии [14] и развитие нейродегенеративных процессов при глаукоме [15]. На участие цитокинов в развитии хронического воспаления при глаукоме указывают также работы профессора В.В. Черных и соавт. [16, 17]. Д.А. Рукина и соавт. [18] описывают избыточный синтез матриксных металлопротеиназ под влиянием цитокинов. Вследствие такого синтеза происходит усиленный распад коллагеновых волокон решетчатой пластинки. Участие металлопротеиназ в усилении апоптоза ганглиозных клеток сетчатки и глаукомной оптиконейропатии изучали В.А. Соколов и О.А. Леванова [19].
Гипоксия и ишемия сетчатки как факторы развития и прогрессирования ПОУГ
Гипоксия и ишемия сетчатки, особенно на фоне возрастных изменений трофики, — мощные и хорошо изученные пусковые механизмы развития ПОУГ [20–32]. Многолетние исследования показали, что нарушения центральной и регионарной гемодинамики приводят к изменениям микроциркуляции сетчатки. Возникающая таким образом ишемия и неизбежно связанная с ней гипоксия — основные причины, приводящие к прогрессированию глаукомного процесса [21]. В условиях ишемии нейроны становятся менее активными. Чем больше выражена гипоксия, тем быстрее нарушаются функции ганглиозных клеток сетчатки [22]. В ряде работ изучалось влияние ишемии сетчатки на формирование глаукомной оптиконейропатии (ГОН) [23–25]. Исследования показывают, что дефицит артериального кровотока в системе центральной артерии сетчатки (ЦАС) наряду с нарушениями венозной гемодинамики играет существенную роль в развитии ГОН [25]. Связь между снижением скорости кровотока в ЦАС, гипоксическими изменениями сетчатки и развитием дефектов полей зрения показана в работе И.А. Лоскутова [26]. В ряде работ ишемия и гипоксия рассматриваются как факторы, провоцирующие апоптоз ганглиозных клеток сетчатки [23–25, 27, 28]. Ишемия приводит к дефициту нейротрофических факторов, нарушению баланса между генетическими программами апоптоза и апоптозной защиты [29]. В сетчатке пациентов с глаукомой обнаружен повышенный уровень индуцированного гипоксией фактора-1 (Hypoxia-inducible factor, HIF-1). Это один из основных факторов, участвующих в иммунологических реакциях, способствующих адаптации и выживанию клеток в условиях гипоксии. По мнению авторов, эта находка подтверждает роль гипоксии в патогенезе глаукомной нейродегенерации [30].
Оксидативный стресс как фактор ускорения апоптоза ганглиозных клеток
Влияние оксидативного стресса на развитие и прогрессирование глаукомного процесса многократно исследовалось [23, 24, 31–47]. Согласно существующей метаболической теории патогенеза ПОУГ одним из главных факторов в развитии ГОН являются свободнорадикальные процессы клеточных мембран. Реакции свободнорадикального окисления, постоянно протекающие в физиологических условиях, активизируясь при патологии, ведут к накоплению в тканях и биологических жидкостях активных форм кислорода (АФК) [31]. АФК инициируют структурные повреждения митохондрий, проникновение ионов кальция внутрь ганглиозных клеток сетчатки (ГКС) и апоптоз [32, 33]. Гибели ГКС способствует повышение на фоне окислительного стресса уровня высокотоксичного вещества — глутамата, нейромедиатора центральной нервной системы и сетчатки. Повышение его концентрации приводит к блокаде нервных импульсов, нейротоксическому эффекту и ускорению процессов апоптоза [34–36]. Активация процессов свободнорадикального окисления (окислительный стресс) при ПОУГ показана в работах В.Е. Корелиной [31]. В ходе экспериментального исследования формировалась адреналин-индуцированная модель глаукомы. В результате внутривенного введения адреналина у экспериментальных животных развивалась атрофия ганглиозного слоя сетчатки, истончался слой нервных волокон. За 100 дней эксперимента потеря ганглиозных клеток составила 47,3%, а скорость их апоптоза увеличилась в 100 раз по сравнению с нормой.
Известно, что адреналин — это гормон стресса. Хронический стресс является одним из триггеров развития глаукомы. Наряду с повышением концентрации АФК на фоне хронического стресса снижается активность собственной антиоксидантной системы. Формируется состояние, которое называют «метаболический стресс-синдром» [35].
Экспериментальные исследования указывают на нарушение метаболизма в сетчатой оболочке глаза и затылочных долях мозга после перенесенного стресса. Хронические стрессовые воздействия ведут к активации окислительных процессов в митохондриях, нарушают окислительное фосфорилирование, снижают синтез АТФ [37].
Влияние АФК на зрительный нерв в эксперименте было изучено Y. Yucel [38]. Автором обнаружено, что происходящее при этом перекисное окисление миелина приводит к демиелинизации волокон и скоплению перекиси во внутричерепной части зрительного нерва.
Хронический стресс в условиях пандемии COVID-19
Пандемия COVID-19 сопровождается именно таким затяжным хроническим стрессом. Изоляция, страх болезни и страх смерти, нагнетание тревожной обстановки средствами массовой информации значительно повлияли на психологическое состояние людей во всем мире. Исследования показывают, что увеличилось количество обращений с симптомами тревожного или депрессивного расстройства. Согласно исследованию, выполненному в США, с января 2019 г. по январь 2021 г. увеличилось количество взрослых жителей с признаками депрессивного и/или тревожного расстройства с 11% до 42% (рис. 1) [39].
Рис. 1. Количество жителей США с симптомами тревож- ного и/или депрессивного расстройства за период с 2019 по 2020 г. [39] Fig. 1. The number of residents of the USA with the symptoms of anxiety and/or depressive disorders in 2019– 2020 (in %) [39]
Как известно, у пациентов с глаукомой уровень тревожности и депрессии выше, чем в общей популяции. Так, Y. Otori et al. [40] провели оценку состояния тревожности больных глаукомой. Исследование показало, что у 78% пациентов с глаукомой имеется средний и выше среднего уровень тревоги. J. Rezapour et al. [41] оценивали депрессию у пациентов с глаукомой и в контрольной группе с помощью опросника здоровья (PHQ-9 Patient Health Questionnaire — анкета здоровья пациента), а генерализованную тревожность — по скрининговым шкалам GAD-2 и GAD-7 (Generalized Anxiety Disorder — генерализованное тревожное расстройство). Исследователи выявили, что в течение 11 лет наблюдения кумулятивная частота депрессии была значительно выше в группе с глаукомой (5,9%), чем в контрольной группе (3,2%). Риск офтальмогипертензии повышается в среднем в 2,8 раза по причине стресса. В результате проведения исследований было выявлено, что у 100% пациентов с глаукомой начало заболевания совпадало с негативной ситуацией в жизни. По данным других исследований, выраженное психотравмирующее воздействие присутствует в анамнезе примерно у 2/3 пациентов с глаукомой [41–43].
Депрессивные состояния, безусловно, снижают приверженность пациентов лечению (комплаентность) и усугубляют течение глаукомного процесса.
Доказана связь между тревожным состоянием пациента и ВГД. Выявлено также, что высокий уровень ВГД при тревожных расстройствах коррелирует с частотой сердечных сокращений, но не связан ни с систолическим, ни с диастолическим артериальным давлением. Предполагается, что в основе этого явления лежит сниженная парасимпатическая активность [44, 45].
Постковидный синдром и снижение перфузионного давления
У пациентов, перенесших COVID-19, вне зависимости от тяжести течения инфекции развивается постковидный синдром [46–49]. Это астеническое состояние, сопровождаемое слабостью, головокружением, повышенной утомляемостью, нарушениями сна и памяти. Пациенты отмечают повышенную тревожность и перепады артериального давления. Немногочисленные пока исследования показали, что чаще постковидный синдром протекает с ночными падениями АД, апноэ, ортостатической гипотонией [48, 49].
Известно, что снижение перфузионного давления — важный фактор риска, определяющий тяжесть течения глаукомы нормального давления, приводящий к быстрому прогрессированию глаукомной оптической нейропатии [50, 51].
Сосудистая дисрегуляция вместе с комплексом описанных выше симптомов, характерных для постковидного состояния, напоминает синдром Фламмера. У страдающих данным синдромом наблюдаются низкое артериальное давление, бессонница, холодные конечности, повышенная раздражительность и мигрени. Все эти проявления развиваются на фоне оксидативного стресса и приводят к высокому риску возникновения глаукомы [52].
Особенности контроля уровня ВГД в условиях пандемии
Высокий уровень ВГД является однозначным фактором риска прогрессирования глаукомного процесса [53–55].
В условиях пандемии COVID-19 осуществлять контроль ВГД стало затруднительно по целому ряду причин. Длительный период времени не оказывалась плановая офтальмологическая помощь и не проводилось диспансерное наблюдение глаукомных больных. Так, по данным опроса журнала «Аэкономика», почти половина (43%) респондентов не смогли прийти на плановый осмотр из-за противоэпидемических мер [56].
Когда плановые визиты стали возможны, часть глаукомных пациентов отказывалась от посещения медицинских учреждений из-за страха заражения.
Госпитализация при средней и/или тяжелой форме коронавирусной инфекции, особенно с лечением в отделении реанимации, нередко приводила к отказу от местной гипотензивной терапии. Почти каждый третий (31%) респондент в России использовал глазные капли реже, чем было назначено врачом [56].
В условиях пандемии особенно важно выбирать эффективные и максимально комфортные для пациента способы контроля ВГД. Синтетические простамиды обладают наиболее выраженным гипотензивным действием. Одним из сильных представителей этой группы можно назвать препарат Биматан компании «Сентисс». В ситуациях, когда связь офтальмолога с пациентом может надолго прерваться, целесообразен переход к фиксированным комбинациям биматопроста и тимолола. Препарат Тизоптан — достойный пример такой синергии лекарственных средств, способствующей нормализации внутриглазной гидродинамики. Преимущество гипотензивной терапии с помощью Биматана и Тизоптана заключается в их высокой эффективности, возможности использовать лишь один раз в сутки и хорошем профиле безопасности.
Заключение
Таким образом, новая коронавирусная инфекция может стать мощным триггером воздействия на все звенья патогенеза глаукомы. С некоторыми последствиями этого воздействия нам еще предстоит столкнуться.
Уроки пандемии заставляют нас менять представление об оказании медицинской помощи глаукомным больным. Год с COVID-19 радикально изменил отношение ко многим формам взаимодействия врача и пациента.
Очевидным в таких условиях становится преимущество телемедицины. Назрела необходимость использования дистанционного наблюдения глаукомных пациентов. Технические возможности позволяют сегодня использовать портативные камеры для фотографирования зрительного нерва и портативные тонометры, мобильные устройства для контроля поля зрения. Это может стать хорошим инструментом скрининга. К сожалению, телемедицина в офтальмологии еще не получила широкого признания. Тем не менее нам стоит изучить ее возможности для мониторинга глаукомы во время продолжительной пандемии.
К сожалению, окончательные итоги пандемии COVID-19 подводить пока рано. Борьба с инфекцией продолжается. Способность вируса инициировать синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания, повреждать эндотелиальные клетки сосудов и нарушать систему свертывания крови приводит к многочисленным тяжелым осложнениям, затрагивающим все органы и системы. В связи с этим необходимо информировать наших офтальмологических пациентов о возможных рисках и последствиях этой инфекции, проводить разъяснительную работу о безопасности и эффективности вакцинации, о необходимости профилактических мер для пожилых пациентов и пациентов с глаукомой. Акцентировать наше внимание на пациентах с семейно-наследственн ым анамнезом по глаукоме и находящихся в группе риска развития ПОУГ