Первая попытка формального описания кинетики взаимодействия лекарственных веществ с рецепторами, исходя из данных фармакологического эксперимента ( изучение влияния ацетилхолина на мышечные клетки) была предпринята A.J. Clarck (1926). Он предположил, что существует прямая пропорциональная зависимость между частью рецепторов, связавшихся с веществом, и ответом ткани на это вещество ( т.е. взаимодействие лекарственного вещества с рецептором есть простая бимолекулярная реакция). Исходя из этого положения предполагается, что при оккупации 50% рецепторов развивается полумаксимальный биологический эффект. Теория Кларка является простой оккупационной теорией. Однако оказалось, что некоторые вещества, хотя и связывается с рецепторами ( антагонисты), но не вызывают эффекта.
Учитывая данный эффект E.J. Ariens усовершенствовал концепцию, разработанную A.J. Clarck , и создал сложную оккупационную теорию.Обобщенные положения A.J. Clarck и E.J. Ariens представляют «классическую теорию действия лекарственных веществ».
Согласно классической теории действия лекарственных веществ с рецепторами предполагается, что лекарственные вещества и рецепторы аналогичны субстратам и ферментам и соответственно к описанию кинетики их взаимодействия может быть применен закон действия масс:
Исходя из приведенных соотношений, можно заключить, что классическая теория действия лекарственных веществ основывается на следующих положениях:
1) Величина фармакологического эффекта < E > прямо пропорциональна концентрации комплексов «ЛВ – рецептор» (ЛР);
(1.3) E = α∙ [ ЛР]
2) Максимальный эффект имеет место при оккупации всех рецепторов, т.е. когда ЛР = r_t :
Объединив эти уравнения (1.3) и (1.4) с учетом того, что общая концентрация ЛВ ( лекарственного вещества) обозначается как [Л_о] и равна сумме концентраций [ЛР] + [ Л] ( ЛР- комплекс лекарственное вещество- рецептор), а величина r_t= [Р ] + [ЛР ] и [ЛР ] намного меньше чем величина [ Л_о] можно записать что величина фармакологического эффекта < E > будет равна следующему соотношению:
где К_д – константа диссоциации комплекса ЛР «лекарственное соединение – рецептор» ( более точно К_д –это кажущаяся константа диссоциации, т.к. истинная концентрация комплексов «лекарственное соединение – рецептор» - неизвестна.).Величина, обратная К_д - константа ассоциации отражает сродство (аффинитет) лекарственного вещества к рецептору (моя статья, посвященная определению понятия « аффинитета»: https://zen.yandex.ru/media/id/6065bf7f25f5734a3e30d223/chto-iz-sebia-predstavliaet-velichina-affiniteta-srodstva-lekarstvennyh-vescestv-k-biologicheskim-receptoram--60fd4b3c8dd367484f1371d7 ). Согласно приведенному выше уравнению (1.5) зависимость [ЛР] или величины < E> от дозы лекарственного вещества [ЛВ] описывается гиперболой ( экспериментально полученные кривые «доза – эффект» во многих случаях имеют именно такой вид- рис.1).
Рис.1. Зависимость величины фармакологического
эффекта [Е] от концентрации лекарственного вещества [Л].
Графические модели зависимости «доза- эффект» для лекарственных
веществ.
Одним из вариантов графического, представления уравнения (1.5) которое связывает величину фармакологического эффекта <E> с общей концентрацией лекарственного вещества < Л_о > является график Хилла в координатах « logE/E_max --- E», являющийся графическим представлением уравнения Хилла в логарифмическом виде:
График Хилла:
Уравнение (1.6) было получено Арчибальдом Хиллом для описания сигмоидной кривой, характеризующей связывание кислорода с гемоглобином.
С помощью графика Хилла можно определить взаимодействуют ли между собой рецепторы или нет, по тангенсу наклона линии этого графика, который равен величине <n> ( n- количество взаимодействующих рецепторов ):
а) если n = 1 – взаимодействие ЛВ ( лекарственного вещества) с рецептором не кооперативно;
б)если n > 1 – взаимодействие ЛВ имеет положительную кооперативность; в)если n < 1 – взаимодействие ЛВ с рецептором имеет отрицательную кооперативность.
Таким образом можно заключить, что для того, чтобы вещество ( лиганд) эффективно воздействовало на ткань, оно должно обладать как сродством ( аффинитетом) к рецептору, так и и внутренней активностью ( т.е. взаимодействие лекарственнго вещества с рецептором должно быть эффективным).
Как видно из представленных выше уравнений (1.3) и (1.6), классическая теория действия ЛВ ( лекарственных веществ) основывается на законе действия масс и описывается уравнениями аналогичными описанию кинетики взаимодействия субстрата с ферментом, если продукт не образуется.