Данный обзор написан с целью оценки токсичности нового наноматериала оксид графена, который сегодня находит своё применение в лечении рака в качестве транспорта (доставки) основного лекарства. Об этом применении я ранее писал в статье «Наночастицы на основе оксида графена в борьбе с раком». Обзор основан на выборочном переводе раздела «Токсичность In Vitro и In Vivo» из статьи «Обзор наноматериалов на основе графена в биомедицинских приложениях и риски для окружающей среды и здоровья» (ссылка в конце обзора).
В разделе «Токсичность In Vitro и In Vivo» указывается, что токсичность оксида гарафена (GO) оценивалась в различных клеточных линиях, включая эпителиальные клетки легких, фибробласты, нейрональные клетки, раковые клетки и модели животных, данные были приведены в табл. 5 и 6 (перейти по ссылке для личного ознакомлеия). Здесь приведена только табл.6. Отмечается, что гибель клеток, вызванная наноматериалами, включает либо некроз, вызванный активными формами кислорода, либо апоптоз через повреждение плазматической мембраны.
Оговаривается, что за последние несколько лет было опубликовано много обзоров токсичности GO в клетках и животных моделях. Например, в обзоре Ou et al. обобщили различные исследования токсичности, проведенные в различных органах животных и клетках, а данные этого обзора (табл. 5, 6) показывают развитие биосовместимых GO и их токсическое воздействие на клеточные и животные модели. Более того, Syama et al. [151] суммировали подходы к снижению токсичности графена с помощью биосовместимого GO, используя микробы и растительные экстракты, а также биосовместимые полимеры для получения GO.
Более подробно можно прочитать по ссылке в разделе «Токсичность In Vitro и In Vivo».
Отмечается, что двумя аспектами, демонстрирующими поведение GO в биологических жидкостях, являются поведение графена как коллоида и образование графеновой поверхности белковой короны. Что это такое «белковая корона» можно прочитать по ссылке. Очень интересное разъяснение.
GO в коллоидной форме взаимодействуют с физиологическими средами, что приводит к агрегации и флокуляции суспензии.
Другим критическим фактором, влияющим на поведение GO, является образование белковой короны. Они объясняют, что две составляющие (мягкая и твердая корона) играют значительную роль в адсорбции белков. Стабильность частиц может быть повышена, если белки адсорбируются через гидрофобную область к базальной плоскости чешуйки с гидрофильной областью, направленной наружу. С другой стороны, побочные реакции могут возникать при биораспределении и взаимодействии с иммунной системой.
Таким образом, подтверждено, что системные побочные реакции вызываются GO или модификациями, выполняемыми для GO [148].
Отмечается, что клетки, подвергшиеся воздействию наноматериала, могут подвергаться как апоптозу, так и некрозу. Химические и физические свойства, такие как активные формы кислорода (АФК) и прямое повреждение плазматической мембраны, могут вызвать апоптоз и некроз соответственно.
В статье приводится Рисунок 7 , который иллюстрирует различные механизмы токсичности на клеточном уровне [151].
Было также опубликовано много сообщений об интернализации GO в качестве терапевтических агентов, а также о том, что они могут приводить к интоксикации клеток [152].
Авторы отетили, что осложнение внутривенной доставки лекарственных средств для биоаккумуляции GO и образования гранулем может быть преодолено поверхностными модификациями для достижения селективного таргетирования и поддержки биодеградации [150].
![рис.7 Механизмы токсичности оксида графена [151]](https://avatars.dzeninfra.ru/get-zen_doc/1362552/pub_611b45edf8cb433d41dd62ac_611b466165f07a4bf029e86a/scale_1200)
Из обзора литературы [16] видно, что результаты токсичности in vitro свидетельствуют о том, что GO могут быть в основном токсичными, но токсичность зависит от различных факторов, таких как количество слоев, латеральный размер, жесткость, гидрофобность, поверхностная функционализация и доза.
Авторы отметили четыре пути проникновения любой наночастицы в организм человека, которые включают вдыхание, проглатывание, проникновение через кожу и инъекцию или имплантацию для биомедицинских применений [150]. Путь проникновения, доза и продолжительность введения наночастиц в организм человека оказывают существенное влияние на степень и тяжесть токсичности [16]. Другие важные детерминанты, такие как доза и продолжительность воздействия, также играют жизненно важную роль в уровне токсичности.
Какие выводы можно сделать о токсичности оксида графена используемого в качестве транспорта лекарственных форм при лечении рака?
Поскольку токсичность GO оценивалась в различных клеточных линиях, включая эпителиальные клетки легких, фибробласты, нейрональные клетки, раковые клетки и модели животных, то согласно результатам испытаний из таблицы 6, можно говорить о токсичности GO, которая зависит от различных факторов, таких как количество слоев оксида графена, его латеральный размер, жесткость, гидрофобность, поверхностная функционализация и доза.
Последний фактор – доза GO – играет наиболее существенную роль в повышении токсичности. При этом GO способен только накапливаться в организме (в ретикулоэндотелиальной системе (РЭС), включая печень, лёгкие и селезенку), но не способен без специальных мер к выводу из организма, а при способе введения инъекции GO под кожу приводит к инфильтрации иммунных клеток, их поглощению и клиренсу [308]. Термин «Инфильтрация» означает (лат. in в + filtratio процеживание) — проникновение в ткани и накопление в них клеточных элементов, жидкостей и различных химических веществ. Т.е. оксид графена проникает в иммунные клетки и «поглощает» их, накапливаясь в клетках тканей и органах. При этом может происходить гибель клеток, вызванная наноматериалами, которая включает либо некроз, вызванный активными формами кислорода, либо апоптоз через повреждение плазматической мембраны. Особо подвергаются токсическому воздействию лёгкие. Например, при внутривенной инъекции GO [1,10 мг кг-1, внутривенная инъекция 14 дней] в эксперименте с куньминскими мышами приводило к высокому накоплению, длительной ретенции, отеку легких и образованию гранулем [305].
Поэтому необходимо с особой осторожностью применять лекарственные препараты на основе оксида графена при лечении рака и других заболеваний. А при использовании учитывать индивидуальные риски пациента и применять медицинские меры по своевременному выведению оксида графена из организма.
Ссылка на статью: Dasari Shareena, T. P., McShan, D., Dasmahapatra, A. K. et al. Обзор наноматериалов на основе графена в биомедицинских приложениях и риски для окружающей среды и здоровья. Nano-Micro Lett. 10, 53 (2018). https://doi.org/10.1007/s40820-018-0206-4
Ссылка на таблицу №6 https://link.springer.com/article/10.1007/s40820-018-0206-4/tables/6