Микаэл Лазаревич родился 2 ноября 1829 года в Новом Нахичеване (ныне микрорайон Ростова-на-Дону) в семье ремесленника. Много занимавшийся самообразованием, он хотел стать священником, но вскоре оставил эту идею и поступил в Московский университет, где изучал медицину. Позже совместно со С. Назаряном основал влиятельный журнал «Северное сияние» («Հիւսիսափայլ»).
В годы первой революционной ситуации в России (1859—1861), был одним из первых армянских писателей, стоявшим на позициях революционной демократии и воспринявших идейную пропаганду журналов «Колокол» и «Современник». Объездил Европу: Варшава, Берлин, Париж, Лондон и Константинополь, также посетил Индию. В Константинополе создал на базе армянского журнала «Мегу» («Пчела») тайное революционное общество под названием «Партия молодёжи». В Лондоне знакомится с Герценом, Огарёвым, Бакуниным и другими русскими эмигрантами, участвует в обсуждении программы будущей русской революционной организации «Земля и Воля». В Памфлете «Две строки» обозначил своё политическое кредо — посвятить жизнь делу народного освобождения. В главной работе «Земледелие как верный путь» подверг уничижительной критике реформу 1861 года с позиций народнического социализма. Он считал крестьянскую революцию единственно правильным решением проблем пореформенной России.
После возвращения в Россию царское правительство арестовало Налбандяна в июле 1862 года. Он был заключён в Алексеевский равелин Петропавловской крепости. Его обвинили в антиправительственной пропаганде и распространение запрещённой литературы и в 1865 году сослали в Камышин в Саратовской губернии. Год спустя, 31 марта, он умер в тюрьме от туберкулёза. В России было запрещено хранить изображения Налбандяна. Однако его портреты, как и поэма «Свобода», распространялись нелегально.
Лейтмотив литературного наследия Налбандяна — обновление, свобода. Его творчество находилось под влиянием современной европейской культуры. Публиковал работы по философии, экономике, лингвистике, педагогике. Исповедовал идеи материализма Л. Фейербаха и Н. Чернышевского, неустанно занимался пропагандой достижений естественных наук.
Творчество Налбандяна является важным этапом в истории армянской общественной мысли. Что касается революционной деятельности, он пытался объединить усилия демократических сил Армении с русским освободительным движением. Кроме всего прочего, он основоположник критического реализма в армянской литературе.
В «Путеводителе по современной армянской литературе» профессор армянского языка и литературы Г. Барадаркян пишет: «Налбандян — честный публицист, чей живой и смелый стиль, а временами — даже грубый и высокомерный, был неизменно ироничен. И как писатель, и как журналист Налбандян всегда выступал защитником идеалов свободы и равенства, бесстрашным борцом с деспотизмом, империализмом и рабством; в понимании человеческой жизни он стоял на позициях строгого материализма; неутомимый пропагандист достижений науки, он считал сельское хозяйство важнейшим источником достижения независимости и благосостояния…». Его поэма «Песня итальянской девушки» принесла Налбандяну посмертную славу. Согласно Бардаркяну, эта поэма — с некоторыми изменениями — стала гимном современного армянского государства. Налбандян боролся за введение нового армянского литературного языка (ашхарабар) взамен древнеармянского (грабар), за что подвергся нападкам со стороны клерикалов и реакционеров.
Похоронен Микаэл Лазаревич в монастыре Сурб Хач (Святого креста) в Новом Нахичеване.
Памятник Налбандяну был установлен в Ереване в 1965 году.
Имя Налбандяна с 1921 года носит одна из центральных улиц Еревана. также, имя Микаэла Налбандяна носит улица в Пролетарском районе Ростова-на-Дону, где ему посвящена информационная табличка.