И здесь выдающуюся роль сыграл Дидро. Именно он придал своей «Энциклопедии» поистине раблезианский размах и полемический запал, который сделал её грандиозным манифестом эпохи Просвещения. Издание продолжалось целых 25 лет. За эти годы Дидро попадал в тюрьму; издание подвергали безжалостной цензуре, запрещали. Тяжелым ударом для Дидро был уход д’Аламбера из проекта. Сам Дидро был автором около шести тысяч статей. Он привлек к сотрудничеству Руссо, Вольтера, Монтескье, Гольбаха. Кроме того, статьи по конкретным разделам писали скульптор Э. М. Фальконе, рисовальщик Ж. Б. Папийон, естествоиспытатель Н. Демаре и другие. Итогом явился универсальный свод современных знаний.
Екатерина II, едва вступив на престол, предложила Дидро перенести в Россию издание «Энциклопедии», испытывавшее немалые трудности во Франции. За жестом императрицы скрывалось не только желание упрочить свою репутацию, но и стремление удовлетворить интерес российского общества к этому изданию. Дидро отказался, но в качестве устраивавшего обе стороны варианта предложил выпустить «выжимки» из «Энциклопедии». В итоге в России вышли на протяжении последней четверти XVIII века 25 сборников переводов из «Энциклопедии».
В 1773 году Дидро по приглашению Екатерины II посетил Россию. Он прожил в Петербурге с октября 1773 по март 1774 год был избран иностранным почётным членом Петербургской академии наук (1773).
По просьбе российской императрицы он составил так называемый "План университета для России", причём под университетом подразумевалась система образования. Этот план представлял собой своего рода кальку с французской системы образования. По плану Дидро, вся Россия должна была быть разбита на несколько университетских округов. Именно университет в каждом округе должен был играть роль руководящего центра для всех остальных учебных заведений. В основных своих чертах этот план был реализован при Александре I в самом начале XIX века, когда были открыты Министерство народного просвещения и сразу четыре университета (Виленский, Дерптский, Харьковский и Казанский) в дополнение к ранее существовавшим Московскому и Санкт-Петербургскому. Но в екатерининской России для реализации плана Руссо ещё не созрели условия.