Исследователи из UAB и UniZar идентифицировали человеческий пептид, обнаруженный в мозге, который блокирует агрегаты α-синуклеина, участвующие в болезни Паркинсона, и предотвращает их нейротоксичность. Исследование, опубликованное в Nature Communications, предполагает, что это может быть одним из естественных механизмов организма, с помощью которого он борется с агрегацией. Открытие может помочь в разработке новых стратегий терапии и диагностики болезни Паркинсона и других синуклеиновых патологий.
Смерть нейронов, специализирующихся на синтезе дофамина, одного из основных нейромедиаторов мозга, ухудшает двигательные и когнитивные способности людей с болезнью Паркинсона. Утрата этих нейронов связана с агрегацией альфа-синуклеина. Недавние исследования показывают, что олигомеры, начальные агрегаты этого белка, являются наиболее патогенными формами α-синуклеина и ответственны за распространение болезни в головном мозге.
Следовательно, один из наиболее многообещающих подходов к борьбе с этим зaболeванием состоит в нейтрализации этих олигомеров и, таким образом, замедлении патологического прогрессирования. Однако тот факт, что эти агрегаты не имеют определенной структуры и являются транзиторными по своей природе, делает чрезвычайно сложным выявление молекул, которые связываются с ними с достаточной силой, чтобы найти какое-либо клиническое применение.
Научное сотрудничество между исследователями из Института биотехнологии и биомедицины (IBB) при Автономном университете Барселоны (UAB) и Института биовычислений и физики сложных систем (BIFI) при Университете Сарагосы (UniZar) позволило выявить эндогенный пептид человека, который прочно и специфически присоединяется к олигомерам α-синуклеина, тем самым предотвращая их агрегацию и блокируя их нейротоксичность - два процесса, тесно связанных с нейродегенеративным упадком при болезни Паркинсона. Идентификация и исследование пептида, получившего название LL-37, были недавно опубликованы в Nature Communications.
«LL-37 взаимодействует с токсичными олигомерами альфа-синуклеина избирательно и с силой, превышающей силу любого пептида, описанного ранее, что эквивалентно силе, проявляемой антителами. Он подавляет агрегацию при очень низких концентрациях и защищает нервные клетки от повреждения », — отмечают исследователи.
Они добавляют, что «LL-37 естественным образом обнаруживается в организме человека, как в головном мозге, так и в кишечнике, органах, в которых агрегация α-синуклеина имеет место при болезни Паркинсона. Это говорит о том, что активность LL-37 может реагировать на механизм, разработанный самим организмом как средство естественной борьбы с этим заболеванием ».
Воодушевленные этой идеей, исследователи теперь хотят изучить, как можно регулировать его экспрессию и может ли эта стратегия стать безопасной терапией с потенциалом влияния на течение болезни.
«Есть вероятность, что лекарство от болезни Паркинсона уже находится внутри нас, и его нужно только правильно активировать», — заявляет Сальвадор Вентура, исследователь IBB и координатор исследования.
Идентификация LL-37 была проведена в рамках исследований, анализирующих структуру и характеристики патогенных олигомеров с целью их нейтрализации специфическим образом. Проведенные анализы показали, что спиралевидные пептиды с гидрофобной стороной и другой положительно заряженной стороной идеально подходят для такого рода деятельности. Испытания позволили исследователям выявить три молекулы с антиагрегационной активностью: помимо человеческой молекулы, были идентифицированы второй пептид, присутствующий в бактериях, и третья искусственно созданная молекула.
Помимо того, что они представляют собой возможный терапевтический путь для лeчeния бoлeзни Паркинсона и других патологий синуклеина, выявленные в ходе исследования молекулы являются перспективными инструментами для его диагностики, учитывая, что они различают функциональные и токсичные виды α-синуклеина.
«До сих пор не существовало молекул, способных избирательно и эффективно идентифицировать агрегаты токсичного α-синуклеина; пептиды, которые мы представляем по этим вопросам, уникальны и, следовательно, имеют большой потенциал в качестве диагностических и прогностических инструментов », — говорит со-координатор исследования Нунило Кремадес, исследователь BIFI-UniZar.
В ходе исследования был проведен вычислительный анализ более 25 000 человеческих пептидов, применялись методы спектроскопии одной молекулы, а также белковая инженерия, в дополнение к клеточным культурам in vitro с использованием токсичных олигомеров.